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奎宁（法语：quinine），又称金鸡纳霜，化学上称为金鸡纳碱，分子式C20H24N2O2，是一种用于治疗与预防疟疾以及焦虫症（拉丁语：Babesiosis）的药物，包括治疗因无法获得青蒿琥酯而对氯喹具有抗性的恶性疟原虫引起的疟疾。也用于不宁腿综合症(腿不自由主抖动)，但存在副作用的风险。

概述

奎宁是生物碱，一种天然存在的化合物。它可以口服或静脉内使用，同时滋补水中的苦味成分。 奎宁于1820年首次从金鸡纳树的树皮中分离出来。从至少1632年开始，树皮提取物就已被用于治疗疟疾。它在世界卫生组织的基本药物目录中，是卫生系统中所需的最安全，最有效的药物。奎宁用于疟疾患者，但产生抗药性在世界某些地区持续发生。常见的副作用包括头痛，耳鸣，看不清楚和出汗。更严重的副作用包括耳聋，血小板低和心律不齐。使用会使皮肤更容易被晒伤。虽然尚不清楚在怀孕期间使用该药物是否会对婴儿造成伤害，但仍建议在怀孕期间使用该药物治疗疟疾。其作用机转尚未完全明朗，药物如何运作尚不完全清楚。

历史

17世纪首用治疗疟疾

耶稣会士是第一个将金鸡纳带到欧洲的人。西班牙人意识到1570年代或更早时期的金鸡纳树皮的药用特性：NicolásMonardes（1571）和Juan Fragoso（1572）都描述了一棵树，后来被确认为金鸡纳树，其树皮用于生产饮料。治疗腹泻。至少从17世纪初期开始，欧洲人就以未提取的形式使用奎宁。它于1631年在罗马首次用于治疗疟疾。

1941年左右，医学史学家Alec Haggis揭露了有关钦琼伯爵夫人如何将其带到欧洲的一个流行故事。在17世纪，疟疾是罗马市周围沼泽和沼泽的特有疾病。疟疾是造成几位教皇，许多红衣主教和无数普通罗马公民死亡的原因。在罗马受训的大多数牧师见过疟疾受害者，并且熟悉该疾病高热期带来的寒战。

取自金鸡纳树的树皮

羟氯喹原料-金鸡纳树皮。原图链接

耶稣会的弟弟Agostino Salumbrino（1564–1642），受过训练的药剂师，住在利马，为此目的，使用金鸡纳树的树皮观察了盖丘亚族。尽管其治疗疟疾（和疟疾引起的寒战）的效果与其控制严酷寒战的效果无关，但它是对抗疟疾的成功药物。萨卢姆布利诺（Salumbrino）第一次抓住机会，向罗马发送了少量用于疟疾治疗的药物。在随后的几年中，金鸡纳树皮（被称为耶稣会的树皮或秘鲁树皮）成为从秘鲁运到欧洲的最有价值的商品之一。当查尔斯二世国王在17世纪末用奎宁治好疟疾后，在伦敦开始流行。直到1940年代，它仍然是首选的抗疟疾药物，直到其他药物取代为止。

Charles Marie de La Condamine于1737年发现了对疟疾最有效的奎宁形式。1820年，法国研究人员Pierre Joseph Pelletier和JosephBienaiméCaventou首先从Cinchona属（可能是Cinchona officinalis）的树皮中分离了奎宁，随后将其命名为该物质。该名称源自金丘纳树皮，奎纳或奎纳-奎纳的原始盖丘亚语（Inca）词，意为“树皮”或“圣树皮”。在1820年之前，首先将树皮干燥，磨成细粉，然后混入液体（通常是酒）中，然后饮用。1850年左右开始大规模使用奎宁预防疟疾。1853年，保罗•布里奎特（Paul Briquet）发表了简短的历史和有关“奎因”的文献讨论。

奎宁在欧洲人对非洲的殖民统治中发挥了重要作用。据说奎宁是非洲不再被称为“白人坟墓”的主要原因。一位历史学家说：“奎宁的功效为殖民者提供了新的机会，涌入黄金海岸，尼日利亚和西非其他地区。”

金鸡纳树仍然是奎宁的唯一经济实用来源。但是，在战时压力下，对其合成生产进行了研究。美国化学家R.B. Woodward和W.E.于1944年完成了正式的化学合成。打er。从那时起，已经实现了几种更有效的奎宁全合成，但它们在经济上都无法与天然来源的生物碱分离而竞争。第一种合成的有机染料，紫红色，是威廉•亨利•珀金（William Henry Perkin）于1856年尝试合成奎宁时发现的。奎宁的紫外线吸收峰在350 nm左右（在UVA中）。荧光发射峰在460 nm附近（亮蓝色/青色）。奎宁在0.1 M硫酸溶液中具有强荧光性（量子产率〜0.58）。

作用机理

从理论上说，奎宁会干扰寄生虫的溶解和代谢血红蛋白的能力，从而对疟疾病原体恶性疟原虫具有毒性。与其他喹啉类抗疟药一样，奎宁的作用机理尚未完全解决。最广泛接受的关于其作用的假设是基于经过充分研究和密切相关的喹啉药物氯喹。该模型涉及抑制血红素解毒途径中的血红蛋白生物结晶，从而促进细胞毒性血红素的聚集。游离的细胞毒血红素聚集在寄生虫中，导致其死亡。奎宁可能靶向疟疾的嘌呤核苷磷酸化酶。

生物合成

在奎宁生物合成的第一步，该酶严格的尿嘧啶合酶催化色胺和仲硫蛋白之间的立体选择性Pictet-Spengler反应，产生严格的尿苷。严格的芥子烷修饰会产生醛。水解和脱羧将首先从虹彩部分除去一个碳并产生扁桃体。然后，在与氮相邻的位置上将色胺胺侧链裂解，然后将该氮键合至乙醛官能团以产生肉桂醛。吲哚杂环中的开环可以产生新的胺和酮官能团。然后，通过将该胺与在色胺胺侧链裂解中产生的醛结合，形成新的喹啉杂环，得到金鸡尼酮。最后一步，羟基化和甲基化得到奎宁。

用途

医疗类

奎宁是碱性胺，通常以盐形式提供。现有的各种制剂包括盐酸盐，二盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐和葡萄糖酸盐。在美国，硫酸奎宁市售324毫克片剂，商品名为Qualaquin。所有奎宁盐都可以口服或静脉内给药（IV）；奎宁葡萄糖酸也可以肌内（IM）或直肠（PR）给药。直肠途径的主要问题是剂量可以在完全吸收之前排出。实际上，可以通过再给予一半剂量来纠正。美国没有可注射的奎宁制剂。改用奎尼丁。在发展中国家，每疗程的批发价约为1.70美元至3.40美元。在美国，一个疗程所花的费用超过200美元(折合新台币约6000元)。

抗疟疾药物

为了保持对金鸡纳树皮的垄断地位，秘鲁和周边国家在19世纪初期开始禁止金鸡纳树皮和树苗的出口。荷兰政府坚持走私种子的努力，在19世纪末，荷兰人在印度尼西亚的人工林中种植了这种植物。不久，他们成为该厂的主要供应商，并于1913年成立了基那局，这是由金鸡纳生产者组成的卡特尔集团，负责控制价格和产量。到1930年代，荷兰爪哇的人工林生产了2200万磅的金鸡纳树皮，占世界奎宁产量的97％。美国起诉基那局的尝试被证明是失败的。第二次世界大战期间，德国征服了荷兰，而日本控制了菲律宾和印度尼西亚，盟国的奎宁供应中断。美国从菲律宾获得了四百万只金鸡纳种子，并开始在哥斯达黎加经营金鸡纳种植园。此外，他们在Cinchona任务期间开始收获野生金鸡纳树皮。这样的补给来不及了。由于缺乏奎宁，数万名在非洲和南太平洋的美军死亡。尽管控制了供应，但日本人并未有效利用奎宁，结果在西南太平洋的数千名日本军队因此丧生。奎宁一直是首选的抗疟疾药物，直到第二次世界大战之后，副作用较小的其他药物（例如氯喹）在很大程度上取代了它。

溴奎宁（Bromo Quinine）是由格罗夫实验室（Grove Laborator）生产的含有奎宁的商品名感冒片。 自2006年起，世界卫生组织（WHO）不再建议将其作为疟疾的一线治疗药物，仅在无法获得青蒿素的情况下才应使用。奎宁还用于治疗狼疮和关节炎。奎宁经常被当作夜间腿抽筋的标签外治疗药物，但是由于美国食品和药物管理局（FDA）的警告，这种做法与危及生命的副作用有关，因此奎宁变得越来越少。奎宁有时在可卡因和海洛因等街头毒品中被当作切割剂使用。奎宁被用作治疗海洋水族馆鱼类的隐隐钩针虫（通常被称为白斑，隐窝或海洋鱼类）的治疗药物。

Tonic奎宁进补水

奎宁进补水又称Tonic，在普通光和紫外线下为“黑光”，进补水的奎宁含量使它在黑光下发出荧光。奎宁是滋补水和苦柠檬饮料搅拌机的调味成分。在许多酒吧后面的汽水枪上，滋补水用代表奎宁的字母“ Q”表示。根据传统，抗疟疾奎宁进补的苦味使英国殖民者在印度将杜松子酒与杜松子酒混合在一起，从而制成了杜松子酒和补品鸡尾酒，在今天仍然很流行。如今，奎宁中的奎宁含量要低得多，喝抗疟疾已无效。在美国，奎宁被列为某些Diet Snapple口味的成分，包括蔓越莓-覆盆子。

在法国，奎宁是一种被称为奎纳（quinquina）或“酒”的杜邦网（apéritifDubonnet）酒的成分。在西班牙，奎宁（“秘鲁树皮”）有时会混入马拉加甜葡萄酒中，然后被称为“马拉加奎纳”。在意大利，传统风味的葡萄酒Barolo Chinato注入了奎宁和当地草药，并被用作一种消化食物。在加拿大和意大利，奎宁是碳酸chinotto饮料Brio和San Pellegrino中的一种成分。在苏格兰，A.G。Barr公司使用奎宁作为碳酸和含咖啡因的饮料Irn-Bru的成分。在乌拉圭和阿根廷，奎宁是百事可乐滋补水的成分，名为Paso de los Toros。在丹麦，它被用作Royal Unibrew生产的碳酸运动饮料Faxe Kondi的成分。

奎宁在美国作为饮料中的调味剂被限制为少于百万分之八十三，在欧盟中被限制为每百万毫克100公升。

禁忌症

由于奎宁的治疗作用和毒性作用之间的差异很小，奎宁是药物引起的疾病的常见原因，包括血小板减少症和血栓性微血管病。即使从普通饮料中少量摄入，奎宁也会产生严重的不良反应，涉及多个器官系统，其中包括免疫系统作用和发烧，低血压，溶血性贫血，急性肾损伤，肝毒性和失明。对于患有心房颤动，传导缺陷或心脏传导阻滞的人，奎宁会引起心脏心律不齐，应避免使用。

奎宁可导致G6PD缺乏症（遗传性缺乏症）溶血，但是这种风险很小，在没有其他选择的情况下，医师应毫不犹豫地对G6PD缺乏症的人使用奎宁。

副作用

奎宁会导致无法预料的严重且危及生命的血液和心血管反应，包括血小板计数低和溶血尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜（HUS / TTP），QT综合征长和其他严重的心律不齐，包括尖锐湿疣，黑水发烧，弥散性血管内凝血，白细胞减少和中性粒细胞减少。一些因奎宁而发展为TTP的人继续发展为肾衰竭。它还可能引起严重的超敏反应，包括过敏性休克，荨麻疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的严重皮疹和中毒性表皮坏死，血管性水肿，面部水肿，支气管痉挛，肉芽肿性肝炎和发痒。

最常见的不良反应涉及一组称为辛克森病的症状，包括头痛，血管舒张和出汗，恶心，耳鸣，听力障碍，眩晕或头晕，视力模糊和色觉障碍。更严重的金鸡病包括呕吐，腹泻，腹痛，耳聋，失明和心律失常。当通过口服奎宁时，新钦菌病很少见，但口服奎宁耐受性不佳（奎宁极度苦涩，许多患者在摄入奎宁片剂后会呕吐）：其他药物，例如范西达（磺胺多辛与乙胺嘧啶）或马拉隆（普鲁鸟胺）需口服治疗时常使用阿托伐醌）。碳酸奎宁乙酯无味无味，但仅在日本有售。当口服奎宁时，不需要血糖，电解质和心脏监测。

社会与文化

自然发生

雷米加的树皮含有0.5–2％的奎宁。树皮比金鸡纳树皮便宜。由于它的味道浓烈，可用于制作补品水。

美国法规

从1969年到1992年，美国食品药品监督管理局（FDA）收到了157例与奎宁使用有关的健康问题的报告，其中23例导致死亡。1994年，FDA禁止销售非处方奎宁作为夜间腿抽筋的治疗方法。辉瑞制药为此目的一直在销售商标名称Legatrin。还以Q-vel [需要引用]的形式出售，作为Softgel（由SmithKlineBeecham生产）。医生可能仍会开奎宁，但FDA已命令公司停止销售未经批准的包含奎宁的药品。FDA还警告消费者，不要在标签上使用奎宁来治疗腿抽筋。奎宁被批准用于治疗疟疾，但通常也被处方用于治疗腿抽筋和类似疾病。由于疟疾威胁生命，因此使用奎宁治疗该病的风险被认为可以接受。

尽管Legatrin因治疗腿抽筋而被FDA禁止，但药物生产商URL Mutual已将含奎宁的药物命名为Qualaquin。它被作为治疗疟疾的药物销售，仅在美国通过处方出售。 2004年，美国疾病预防控制中心仅报告了1,347例确诊的疟疾病例。

新冠肺炎（COVID-19）医讯

奎宁类药物-羟氯喹。原图链接

羟氯喹列入感染临床处置暂行指引

2020年3月26日台湾中央流行疫情指挥中心，已将奎宁类药物“羟氯奎宁”(hydreoxychloroquine)列入《新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染临床处置暂行指引(第五版)》，指挥中心专家谘询小组召集人张上张上淳表示，目前“羟氯奎宁”的研究属于初步且少部分个案使用，“还不是非常确定有效，”他说，但研究显示这类药物可缩短患者排出病毒的时间，病毒愈快排出，患者就不必一直住在隔离病房，有助减少医疗负担。而且，“羟氯奎宁”用来治疗风湿免疫疾病多年，是相对安全的，且国内外都有制造药厂，不必担心供应不足。

指挥官陈时中也表示，目前国内有1家药厂（旭富）制作“羟氯奎宁”，厂商也承诺会将台湾的需要量优先保留，之后才会订外销的合约量。特别提醒，羟氯奎宁有视力模糊、心律不整等副作用，一定要在医嘱下用药，切忌自行使用。。

羟氯喹受到重视最主要原因除了美国总统川普在记者会提到奎宁，之前一周，法国马赛大学感染研究中心教授Didier Raoult释出临床报告，样本数不高（n=36），但结果却相当令人鼓舞。20位受试者接受每日600mg口服剂量的奎宁，与16位支持性疗法进行比较，结果发现在药物介入第3天后，病毒转阴率就有显著差异，且差异一直持续延续到第6天；而20位服用奎宁的受试者中有6位另外服用Azithromycin（阿奇霉素，商品名-日舒，抗霉浆菌药物）病毒转阴率效果尤佳，这6位病人在药物介入第5天全部转阴。

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