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大隅良典
おおすみ よしのり
出生 (1945-02-09) 1945年2月9日(74歲)
日本福岡縣福岡市
国籍 日本
母校 東京大學
机构 洛克菲勒大學東京大學基礎生物學研究所綜合研究大学院大学東京工業大學
知名于 细胞自噬的分子機制研究
研究领域 细胞生物学
奖项 日本学士院獎(2006);朝日獎(2008);京都獎基礎科学部門(2012);蓋爾德納國際獎(2015);文化功勞者(2015);威利獎(2016);諾貝爾生理學或醫學獎(2016);文化勳章(2016);生命科學突破獎(2017)

大隅良典(英語:Yoshinori Osumi,1945年2月9日),日本分子細胞生物学家。現任東京工業大学前沿研究機構特聘教授、第6位東京大學特別榮譽教授[1]等職。

2016年大隅良典 因「對細胞自噬機制的發現」成為21世紀第2位諾貝爾生理學或醫學獎的單人得主[2],他是歷年來諾貝爾生理學或醫學獎第39位單人得主,也是繼2015年獲獎的大村智後,第4位拿下諾貝爾醫學獎的日本科學家。那時,他71歲的年紀,也遠高於歷年來得主的平均年齡58歲,相當不容易。[3]

  • 大隅的研究經歷坎坷,曾因成績不合格無法畢業
  • 他被日本人稱作「搞科學的宮崎駿」,一頭栽進冷門研究,最終獲得諾貝爾獎肯定
  • 大隅良典為何獲得諾貝爾醫學獎的青睞?
  • 大隅的「細胞自噬」讓人更長壽!

坎坷的研究經歷,大器晚成

在鏡頭下,大隅良典看上去遠比實際要年輕。他那自二十多歲在美國留學時就保有的「專屬"鬍鬚"標誌」,在日本,有人叫他「搞科學的宮崎駿」!

諾貝爾獎得主都有一段精彩的人生故事,大隅良典當然也不例外。不過,不同於那些順風順水的天之驕子,大隅良典的研究之路,相對之下就顯得坎坷許多。[4]

早年受父兄影響,啓發他對科學的興趣

大隅良典在二次大戰太平洋戰爭終戰前的1945年2月9日,出生於日本福岡縣,他是家中四兄弟的老小。他的父親大隅芳雄九州帝國大學的工科教授。小時候,他的哥哥常常買科普書籍給他看,例如,八杉龙一的《生物的历史》、三宅泰雄的《空氣的發現》以及法拉第的《蠟燭的化學史》。除了從小受到父兄的影響,那些科普書籍更啟發了他對科學的興趣。[4][5]

從化學轉念生物 -- 仍然是個坑

長期以來,大隅一直都很想當一位化學家。當他一路過五關斬六將,如願以償進入東京大學化學系的時候,儘管他對化學充滿熱情,他卻冷靜了下來思。他認為現代基礎學科之一的化學體系已經發展很成熟了,他不太可能幹出什麼大成就或大突破。於是,他決定轉去學生物。

1967年,22歲的大隅良典本科(大學)畢業後,接著又讀了碩士研究所,然後到京都大學去讀博士研究所。在這期間,他表現一般,沒做出什麼東西來。1972年,由於論文沒有通過答辯,所以大隅沒有在京都大學拿到博士學位。

大隅因找不到合适的工作,于是他又回東京大学讀博士。花了兩年時間,這次他順利畢業了(1974年)。畢業後,他卻發現很難找到工作。

此時,對大隅而言,不只化學是坑,生物也是坑。[4][6]

無奈之下,遠渡美國 -- 還是沒好成績

當時日本的科研環境不太好,可以選擇的研究所職位很少。無奈之下,他拿著東京大學恩師今堀和友的推薦信,遠渡太平洋美國,進入洛克菲勒大學 傑拉爾德·埃德爾曼(Gerald Maurice Edelman)的研究室,擔任博士後研究員3年(1974-1977年間)。

那時的埃德爾曼不僅長得帥,還道行高深,有很高的科研成就。他是1972年的諾貝爾生理學或醫學獎得主,獲獎的時候才34歲,是名副其實的青年才俊。

在大隅來到美國的第一年,1974年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給洛克菲勒大學、比利時後裔的科學家克里斯汀·德·迪夫(Christian de Duve)。他是溶酶體的發現者,也是第一個提出「自噬」這個概念的人。

在美國的3年,看似前途大好的大隅並沒有好成績,也許是還在摸索自己的研究方向。大隅回憶自己在美國的日子是「我這輩子最艱難的時光」。語言並不是他主要的障礙,最大的問題是,他一直以來都在研究大腸桿菌,而埃德爾曼實驗室主要研究發育學,對此他一竅不通,只能從頭學起。他抑鬱又苦悶地幹了一年半,這時候,實驗室裡來了一個名叫麥克·賈溫斯基(Mike Jazwinski)的新同學。大隅打聽到他的研究方向是酵母細胞內的DNA複製,於是決定加入他的研究。

從那之後,大隅就和酵母菌結下了不解之緣。他当时更没想到,他後來的研究竟会用酵母菌來研究細胞自噬。[4][5][6]

升遷之路相當緩慢

大隅返國後回到母校東京大學,按照日本大學的制度,從1977擔任研究助理開始,花了將近9年的時間,才在1986年升上講師。1988 年轉至教養學部(College of Arts and Sciences)生物系擔任助理教授,成立自己的研究室,他曾自嘲那是個「很小的研究室,只有3個人(他和他的兩個學生)」,他在那裡蹲了4 年,做關於細胞液泡(vacuole)與囊泡(vesicle)的研究。這年他已43歲了 -- 在那個年紀,很多學者已升任正教授職位了,而他才升至最基屬的職位。

一直到1992年,獨立發表了第一篇有關「細胞自噬」的論文。然後利用「酵母菌」陸續找到了一系列控制「細胞自噬」的基因。

隨後,他在1996年離開東京大學,轉至位於岡崎國立基礎生物學研究所擔任教授,這年他巳51歲了。他在那裡完成了許多重要的發現,直到2009年退休。

到50歲時候的大隅,還只是個副教授 -- 可以說,50歲之前的大隅,其人生算不上成功;用他自己的話來說:「我沒有什麼競爭力,所以必須尋求新的領域做研究,哪怕是很冷門的領域。」

然後,同年(2009年)轉至東京工業大學綜合研究院、前沿研究機構擔任特聘教授至今。因此,他曾感慨地說,當初若沒有離開東京大學,也許無法完成這些有關「細胞自噬」重要的發現。[5][6][7]

做冷門研究,竟是劃時代的「細胞自噬」

做別人沒有做過的事情

1977年,大隅從美國回到日本跟隨Anraku教授開始從事研究之後,他就決心要做別人沒有做過的事情。他曾說:「在Anraku教授實驗室工作,我選擇了酵母液泡作為我的研究項目,因為還沒有人研究它。」[8]

「自噬」即「自我吞噬」

前面提過,1974年的諾貝爾生理學或醫學獎得 克里斯汀·德·迪夫 曾經在1963年提出「自噬(autophagy)」這個詞,它來自希臘語,auto-意為「自我」,phagein意為「吃」。自噬是一個涉及到細胞自身結構通過溶酶酵素體機制而被分解,機體細胞自我再生的一種過程,這個過程能快速提供能量和材料用於應急,還能用來對抗病原體、清除受損結構,簡而言之,「自噬」 即「自我吞噬」之意。[9][10]

開啓人們對細胞自噬的重視

細胞自體吞噬這種概念是1960年代就提出來的,但是,當時科學家們研究這種現象有困難性,使得科學家們對此一直知之甚少。直到大隅的精巧實驗之後,人們才意識到它的機制,懂得了它的重要性。[11]

以下就來談談大隅在這方面的突破。

開始觀察酵母菌

1988年,大隅升任助理教授後,成立了自己的實驗室,他主要致力於觀察酵母菌,做關於細胞液泡與囊泡內的蛋白質降解(degradation)的研究。液泡也是一種細胞器,它在酵母中的地位和人體中溶酶體的地位類似,而酵母細胞相對比較容易開展研究,因此科學家們常拿酵母細胞當作人類細胞模型來做實驗。

但是,大隅正面臨一項挑戰:「酵母細胞很小,在顯微鏡下,它們的細胞器並不容易分辨出來。」 而此時的大隅甚至還不能確認在這種細胞內部是否存在自噬現象。[8]

証明自體吞噬過程存在於酵母細胞中

後來,大隅推論,如果能在自噬行為發生的時候阻斷液泡中蛋白質分解的過程,那麼自噬體就會在液泡中累積,這樣就容易在顯微鏡下看見這些自噬體。因此,他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母細胞,並通過使細胞飢餓激發自噬。結果,實驗取得了意想不到的效果,幾個小時內,液泡中就充滿了細小的、未被降解的囊泡,這些囊泡就是自噬體。他的實驗證明酵母細胞中存在自噬現象。[11]

找到與自噬作用有關的關鍵基因

發現自噬體後,大隅在1993年找到了一批和自噬有關的酵母突變體。在經過一系列出色的實驗之後,他利用麵包酵母找到了與自噬作用有關的關鍵基因,將細胞自噬帶入了分子時代,並隨後開始致力於闡明酵母菌體內自噬作用的背後機制,並發現與之相似的複雜過程也同樣存在於我們人類的細胞內。

1993年,大隅良典實驗室克隆了第一個自噬基因apgl(apg 是 autophagy 的縮寫)。他後續研究了數千酵母突變體,並確定了自噬過程必不可少的15個基因。[8][11][12]

發表在不起眼的期刊

1993年,大隅將他發現的自噬基因這篇文章悄悄發表到了不起眼《FEBS Letters》上。他的研究結果在當時真的沒人關注,沒人認為是劃時代的發現,因為那時大家都認為,酵母即使缺了自噬,在正常條件下也活蹦亂跳,所以「自噬」也沒什麼重要性。[13]

掀起「細胞自噬」機制研究熱潮

雖然在大隅公布其研究結果後,沒得到太多的關注;不過幾年之後,其在生理學醫學領域的功能重要性才被意識到,繼而有了更多的科學家對於「自噬細胞」的作用機制進行研究,從而進一步對攻克癌症、對抗衰老、治療帕金森病糖尿病等人類疾病帶來新希望。如今,科學家們已經在根據不同病症的「細胞自噬」來研發藥物。[8][14]

另外,近年來科學家也發現,「細胞自噬」作用與生物發育以及許多其他人類疾病密切相關,如腫瘤感染免疫心血管疾病肌肉病變神經退化性疾病等。[15][16]

獨得諾貝爾生理學或醫學獎

投身冷門研究,獲諾貝爾獎肯定

有些科學家作研究喜歡追時髦,趕熱門,日本學者大隅良典卻說:「我樂於做別人不想做的事,而非人人都想湊熱鬧的事。」他感興趣的這個領域可說還相當冷門,遠離聚光燈的焦點。靠著早年有關「細胞自噬」作用的傑出研究成果,大隅獲得2016年諾貝爾生理學或醫學獎的肯定。[17]

2016年10月3日,大隅良典成為了日本第23個獲得諾貝爾獎、第6個獲得生理學或醫學獎的科學家。[18]

為何獨得?

1992年,大隅良典獨自在酵母細胞中發現細胞自噬現象之後,並在1993年在實驗室克隆出第一個突變酵母菌自噬基因apgl時也沒有合作夥伴。而自他開始之後,才掀起了細胞自噬的研究熱潮。如果沒有大隅良典的細胞自噬的突破性研究,可能就沒有後續更多的的研究發展。[8][12][19]

實施飢餓,排掉老廢細胞!

對於普通老百姓來說,應該很關心這些研究對我們的生活有何意義和重要性?除了可以應用在上面已闡述的疾病之外,最關心的莫過於"衰老" -- 通俗地說,就是能使人更長壽。

「自噬 」字面意思是「將自己吃掉」,實則是一種細胞自身成分降解和循環的基本過程。通俗地說,細胞可以通過降解自身非必需的成分(例如,細胞內的老化物質及有害、有毒性的物質)來提供營養和能量,維持身體健康。不少有冬眠習性的哺乳類會利用這一現象,讓細胞內的無用物質再生以此維持生命。

同樣地,利用「自噬 」機制,細胞會「吃掉」自己的一些不好的細胞(例如癌細胞),以使好細胞安全度過惡劣的環境條件。

浙江大學醫學院生物化學系主任劉偉說:「中國人常說的吃飯要吃七分飽,飢餓可以讓細胞自噬,維持細胞的代謝,從而讓人更長壽。這個理論是很有道理的。」

所以,「我餓起來,連自己都吃」-- 細胞語。[20]

給年輕人的勉勵

當媒體問大隅:「是基於什麼契機,讓他想要做別人不想做的事(研究)?」大隅覺得:「去發現沒人做的事,其實是很快樂的。」

大隅說:「我想對年輕人傳達的是,科學並非都能成功,但勇於挑戰是很重要的。」[21]

視頻

日本科学家获诺奖,他的细胞自噬机制是个啥?


發現細胞自噬機制 大隅良典獨獲醫學獎

参考资料