斯圖爾特·施雷伯檢視原始碼討論檢視歷史
斯圖爾特·施雷伯（Stuart L. Schreiber，1956年2月6日－）是美國哈佛大學的科學家，也是布羅德研究所（Broad Institute）的聯合創始人。 他一直活躍於化學生物學 ，尤其是使用小分子作為生物學和醫學的探針。小分子是生命中與動態信息流最相關的分子。這些與大分子（DNA，RNA，蛋白質）協同工作，而大分子是遺傳信息流的基礎。
目錄
教育培訓
斯圖爾特·施雷伯於1977年在維吉尼亞大學獲得化學科學學士學位，此後他以化學研究生的身份進入哈佛大學。 他加入了羅伯特·B·伍德沃德（Robert B. 1980年，他加入耶魯大學化學系擔任助理教授，並於1988年移居哈佛大學，擔任莫里斯·勒布教授。
學術貢獻
1980年代和1990年代的工作
Schreiber開始他的有機合成研究工作，側重於諸如使用[2+2]光環加成物在複雜分子中建立立體化學 ，氫過氧化物的片段化以生成大環內酯 ，輔助立體控制，基團選擇性和雙向合成等概念。值得注意的成就包括複雜的天然產物的合成，如talalomycin B，Astelltoxin，avenaciolide，glossporone，hikizimicin，Myticticin A，環氧dict烯[1]和免疫抑製劑FK-506 。
在1988年研究FK506結合蛋白FKBP12之後，Schreiber報告說小分子FK506和環孢菌素通過形成三元復合物FKBP12-FK506-鈣調神經磷酸酶和親環蛋白-環孢菌素-鈣調神經磷酸酶來抑制磷酸酶鈣調神經磷酸酶的活性。這項工作與斯坦福大學的Gerald Crabtree有關NFAT蛋白的工作一起，闡明了鈣調神經磷酸酶 -NFAT信號通路。[2]沒有闡明Ras-Raf-MAPK途徑。
開發小分子二聚體
1993年，Schreiber和Crabtree開發了「 小分子二聚體」，它通過鄰近效應提供了眾多信號分子和途徑（例如Fas，胰島素， TGFβ和T細胞受體[3][4]的小分子活化作用。 。 Schreiber和Crabtree證明，小分子可以在具有時空控制的動物中激活信號傳導途徑。Dimerizer套件已免費分發，導致許多同行評審的出版物。小分子激活小分子調節的EPO受體並誘導紅細胞生成的能力 （ Ariad Pharmaceuticals ，Inc。），以及最近在人類臨床試驗中對移植物抗VS宿主疾病。 [5]
營養傳感的主要調節劑mTOR
1994年，Schreiber及其同事（獨立於David Sabitini ）研究了營養傳感的主要調節劑mTOR。 他們發現，小分子雷帕黴素同時結合FKBP12和mTOR （最初稱為FKBP12-雷帕黴素結合蛋白FRAP）。[6]使用面向多樣性的合成和小分子篩選，Schreiber闡明了涉及酵母中TOR蛋白和哺乳動物細胞中mTOR的營養反應信號網絡。 已顯示小分子如uretupamine [7]和雷帕黴素在揭示蛋白質（例如mTOR，Tor1p，Tor2p和Ure2p）接收多個輸入並將其適當地處理為多個輸出的能力方面特別有效（類似於多頻道處理器）。 幾家製藥公司現在將營養素信號傳遞網絡作為目標，以治療多種形式的癌症，包括實體瘤。
1995年，Schreiber及其同事發現，小分子乳胞素結合併抑制了蛋白酶體的特異性催化亞基[8]，後者是負責細胞中大部分蛋白水解以及某些蛋白底物的蛋白水解活化的蛋白複合物。 作為一種非肽蛋白酶體抑製劑，乳酸菌素已被證明可用於蛋白酶體功能的研究。 Lactacystin修飾特定蛋白酶體亞基的氨基末端蘇氨酸。 這項工作有助於將蛋白酶體確立為機械上新穎的一類蛋白酶：氨基末端蘇氨酸蛋白酶 。 該工作導致使用硼替佐米治療多發性骨髓瘤 。
組蛋白乙酰基轉移酶 （HATs）的研究
1996年，Schreiber和同事使用小分子麴黴毒素和地普丁研究了組蛋白脫乙酰基酶 （HDAC）。在Schreiber從事這一領域的工作之前，尚未分離出HDAC蛋白。 與HDAC工作碰巧的是，David Allis及其同事報告了組蛋白乙酰基轉移酶（HATs）的研究。 這兩方面的貢獻促進了該領域的大量研究，最終導致了眾多組蛋白修飾酶，它們產生的組蛋白「標記」以及與這些標記結合的蛋白質的表徵。 通過採用全局方法來理解染色質功能，Schreiber提出了染色質的「信號網絡模型」，並將其與Strahl和Allis提出的另一種觀點-「組蛋白密碼假設」進行了比較。這些研究使染色質成為關鍵的基因表達調控元件，而不是簡單地用於DNA緊縮的結構元件。
化學與生物學
Schreiber通過開發麵向多樣性的合成（DOS），化學遺傳學，和ChemBank，將小分子應用於生物學。Schreiber已證明DOS可以憑藉其不同的骨架和立體化學來產生以定義的方式分佈在化學空間中的小分子，並且它可以為預期進行後續化學研究的產品提供化學處理，例如，組合合成和模塊化化學合成的所謂「構建/耦合/配對」策略。 DOS途徑和用於小分子篩選的新技術為生物學提供了許多新的，可能具有破壞性的見解。 在Schreiber實驗室中，利用多樣性已經發現了組蛋白和微管蛋白脫乙酰基酶，轉錄因子，細胞質錨定蛋白，發育信號蛋白（例如組蛋白，微管蛋白，haptamide，uretupamine，concentramide和calmodulophilin）的小分子探針。導向的合成和化學遺傳學。 多維篩選於2002年推出，它提供了有關腫瘤發生，細胞極性和化學空間等方面的見識。
開發驅動蛋白5的抗癌藥物
Schreiber還為更常規的小分子發現項目做出了貢獻。 他與蒂姆· 米奇森 （Tim Mitchison）合作發現了莫納斯特羅（monastrol），這是第一種不靶向微管蛋白的有絲分裂小分子抑製劑。莫納斯特羅爾顯示出抑制運動蛋白kinesin-5的作用，並被用來獲得有關kinesin-5功能的新見解。這項工作使製藥公司默克（Merck）等追求針對人驅動蛋白5的抗癌藥物。
囊性纖維化和癌症在內多領域開發新療法
Schreiber使用小分子研究生物學的三個特定領域，然後將小分子更廣泛地應用於生物醫學研究中。 已經建立了模仿哈佛化學和細胞生物學研究所和布羅德研究所的學術篩選中心； 在美國，政府已經在全國範圍內努力通過政府資助的NIH路線圖來擴展此功能。 化學部門已更名以包括化學生物學一詞，並且引入了新的期刊（細胞化學生物學，ChemBioChem，自然化學生物學，ACS化學生物學）以涵蓋該領域。 Schreiber參與了許多依賴化學生物學研究的生物製藥公司的成立：Vertex Pharmaceuticals，Inc.（VRTX），Ariad Pharmaceuticals，Inc.（ARIA），Infinity Pharmaceuticals，Inc（INFI），Forma Therapeutics，H3 Biomedicine和Jnana治療學。 這些公司已經在包括囊性纖維化和癌症在內的多個疾病領域開發了新的療法。[9]
其他研究
Schreiber與製藥公司Eisai合作。其他工作集中在針對癌症治療耐藥的國家[10] 。
選定獎項
- ACS純化學獎 （1989年）， 「對天然產物的合成和作用方式進行的開創性研究」。
- Ciba-Geigy Drew生物醫學研究獎 ：免疫調節的分子基礎（1992年）。 「用於發現親免蛋白，以及他在闡明鈣-鈣調神經磷酸酶-NFAT信號通路中的作用。」
- Leo Hendrik Baekeland獎，ACS北澤西分部（1993）。 「在創造化學方面取得傑出成就。」
- ACS的Eli Lilly獎 （1993年）。 「用於生物化學的基礎研究。」
- 美國化學學會合成有機化學獎（1994年）。 「在有機合成，分子生物學和細胞生物學的界面上取得創新成就，例如在親免蛋白領域的里程碑式發現就是例證。」
- 喬治·萊德利獎 （哈佛大學）（1994年）。 「由於他的研究深刻地影響了對細胞生物學化學的理解，並闡明了細胞生物學中分子識別和信號傳導的基本過程。」
- 蘇黎世大學的 Paul Karrer金獎 （1994）。
- 哈里森·豪獎（1995）。 「認識到復雜有機分子合成方面的成就，在理解FK506的免疫抑製作用以及分子識別及其在細胞內信號傳導中的作用方面取得了進展。」
- 沃倫三年獎（與Leland Hartwell分享）（1995）。 「為開創有機化學的新領域，Phil Sharp創造了「化學細胞生物學」。 在這些研究中，小分子已被合成並用於理解和控制信號轉導途徑，Schreiber使人們有可能像研究遺傳學中的突變一樣推廣使用小分子來研究蛋白質的功能。在細胞生物學中具有重要的作用，在醫學上具有廣闊的前景。」
- 四面體有機化學創新獎 （1997年）。 「對於他對化學合成具有生物學和醫學意義的基本貢獻。」
- ACS生物有機化學獎（2000年）。 「在他的化學遺傳學領域的發展中，小分子被用來使用類似遺傳的屏幕來解剖細胞的電路。」
- 威廉·H·尼科爾斯獎章（2001）。 「為對理解細胞內信號傳導化學的貢獻。」
- Chiron公司生物技術研究獎，美國微生物學會（2001年）。 「用於開發使用小分子的生物學系統方法。」
- 生物分子篩選學會成就獎（2004年）。 「承認化學生物學領域通過開發和應用工具而取得的進步，這些工具使系統地利用小分子闡明基本的生物學途徑成為可能。」
- 美國癌症研究所協會（2004年）。 「由於他在化學生物學領域的發展，導致了一種新的癌症治療方法。」
- 亞瑟·C·科普獎 （2014）
- 名古屋金牌 （2015）
- 沃爾夫獎 （2016）。 「通過對信號轉導和基因調控邏輯的化學開創性開創，從而發現了重要的新療法，並通過發現小分子探針促進了化學生物學和醫學發展。」
- 2018美國國家醫學科學院院長。
視頻
參考資料
- ↑ 賈米森，蒂莫西F .； 沙魯巴蒂，索羅什；克勞，威廉·E。Schreiber，Stuart L.（1994-06-01）。「鈷介導的（+）-環氧dict烯的全合成」。美國化學學會雜誌 。 116 （12）：5505-5506
- ↑ Schreiber SL，Crabtree GR（1995）。 「免疫球蛋白，配體和信號轉導的控制」。 哈維講座 。 91 ：99-114
- ↑ Yang J，Symes K，Mercola M，Schreiber SL（1998年1月）。「胰島素和PDGF受體信號的小分子控制和膜附著的作用」。當前生物學 。8 1）：11-8
- ↑ Stockwell BR，Schreiber SL（1998年6月）。 「使用小分子二聚體探索同型和異型受體相互作用在TGF-β信號中的作用」。當前生物學 。8（13）：761-70
- ↑ 誘導細胞凋亡作為過繼細胞治療的安全開關新英格蘭醫學雜誌
- ↑ 布朗EJ，Albers MW，申TB，等等。 （1994年6月）。 「被G1阻滯的雷帕黴素-受體複合物靶向的哺乳動物蛋白」。 大自然 。 369 （6483）：756-88
- ↑ 「營養反應網絡的葡萄糖敏感的路的解剖使用多樣性取向的綜合性和小分子微陣列的」 Finny G. Kuruvilla，Alykhan F. Shamji，斯科特M. Sternson，保羅J. Hergenrother，斯圖爾特L. Schreiber， 自然 ，2002，416，653-656
- ↑ Fenteany G，Standaert RF，Lane WS，Choi S，Corey EJ，Schreiber SL（1995）。「蛋白酶體活性的抑制和乳環素對亞基特異性氨基末端蘇氨酸的修飾」。 科學 。 268 （5211）：726–31
- ↑ CFTR囊性纖維化純合患者的Lumacaftor-Ivacaftor新英格蘭醫學雜誌
- ↑ 以多樣性為導向的合成產生了新型的多級抗瘧抑製劑大自然