叠氮胸苷查看源代码讨论查看历史
叠氮胸苷（AZT），也称为齐多夫定（ZDV），是一种用于预防和治疗人类免疫缺乏病毒HIV/爱滋病AIDS的抗逆转录病毒药物 。通常建议与其他抗逆转录病毒药物一起使用。可用于防止婴儿在出生时或针刺受伤或其他潜在的暴露后扩散 。它可以通过口腔或缓慢注入静脉来使用。
目录
概述
叠氮胸苷常见的副作用包括头痛，发烧和恶心。严重的副作用包括肝脏问题 ，肌肉损伤和血乳酸水平升高 。它通常用于怀孕 ，对婴儿来说似乎是安全的。它是核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTI）类。它通过抑制HIV用来制造DNA的逆转录酶而起作用，从而减少了病毒的复制，达到抑制的效果。
叠氮胸苷于1964年首次被描述。美国于1987年在批准使用，是第一种治疗HIV的方法。[1]它在世界卫生组织的基本药物目录中 ，是卫生系统中所需的最安全和最有效的药物。它可作为非专利药，发展中国家的批发成本为每月5.10至25.60美元。[2]截至2015年 ，在美国，通常一个月的药物治疗费用超过200美元。
医疗用途
爱滋病治疗
叠氮胸苷AZT通常每天与其他抗逆转录病毒疗法联合使用两次。这种方法被称为高效抗逆转录病毒疗法（HAART），用于防止HIV抵抗的可能性。AZT可以单独出售，也可以作为拉米夫定/齐多夫定和阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定一起出售。
预防爱滋病毒
叠氮胸苷AZT已与另一种称为拉米夫定的抗逆转录病毒药物联合用于暴露后预防（PEP）。 他们共同努力，大大降低了首次单次接触该病毒后感染HIV的风险。最近，AZT被替诺福韦等其他抗逆转录病毒药物替代，以提供PEP。
叠氮胸苷AZT现在是孕妇，分娩和分娩期间HIV母婴传播的暴露前预防和暴露后治疗的临床途径的主要部分，并且已被证明是未感染兄弟姐妹围产期和产后必不可少的一部分。新生儿发育。如果没有AZT，则多达10％到15％感染了HIV的母亲的胎儿本身也会被感染。研究表明，在分娩后，分娩和分娩后六周分三部分使用AZT时，AZT可以将这种风险降低至8％。 一致且积极主动的预防措施，例如严格使用抗逆转录病毒药物， 剖宫产 ，面罩，重型橡胶手套，临床隔离的一次性尿布，以及避免与口腔接触，将进一步减少儿童的爱滋病毒传播至少至1-2％。
在1994年至1999年期间，AZT是预防母婴HIV传播的主要形式。 在美国，AZT预防措施预防了超过1000例艾滋病导致的父母和婴儿死亡。当时在美国，爱滋病毒呈阳性母亲的公认护理标准为076疗法，从孕中期开始每天服用五次AZT，分娩时静脉注射AZT。由于这种治疗方法冗长且昂贵，因此在全球南部被认为是不可行的，因为那里的母婴传播是一个重大问题。 在1990年代后期开始进行了许多研究，试图检验在“资源贫乏”国家中使用更短，更简单的治疗方案的功效。该AZT短期课程的护理标准较差，如果在美国试用，将被视为渎职； 然而，这仍然是一种可以改善贫困人群的护理和生存状况的治疗方法。
副作用
最常见的副作用包括恶心，呕吐，胃酸反流（胃灼热），头痛，腹部脂肪减少，睡眠不足和食欲不振。较不常见的副作用包括指甲和脚趾甲的淡淡变色，情绪升高，手或脚偶尔出现刺痛或短暂麻木以及轻微的皮肤变色。过敏反应很少。
早期长期使用AZT进行大剂量治疗最初会产生副作用，这种副作用有时会限制治疗，包括贫血 ，中性粒细胞减少，肝毒性，心肌病和肌病。通常发现降低AZT剂量后所有这些条件都是可逆的。
它们被归因于几种可能的原因，包括线粒体DNA的瞬时耗竭，某些细胞线粒体中 γ-DNA聚合酶的敏感性，三磷酸胸苷的耗竭， 氧化应激 ，细胞内L-肉碱的减少或细胞凋亡 。肌肉细胞。使用促红细胞生成素刺激红细胞生成成功治疗了因AZT引起的贫血。抑制肝 葡萄糖醛酸苷化的药物，例如消炎痛 ，去甲西ze ，乙酰水杨酸（阿司匹林）和甲氧芐啶降低了消除率，并增加了药物的治疗强度。如今，使用低剂量的AZT的副作用已经不那么普遍了。根据国际癌症研究机构（IARC），在实验动物中有充分的证据证明齐多夫定具有致癌性。它可能对人类具有致癌性（第2B组 ）。
抗病毒性
即使在患者可以耐受的最高剂量下，叠氮胸苷AZT的效力也不足以阻止所有HIV复制，并且可能只会减慢病毒的复制和疾病的进展。长期AZT治疗可通过逆转录酶 突变导致HIV对AZT产生抗药性。为减缓耐药性的发展，医生通常建议将AZT与另一种逆转录酶抑制剂和另一组抗逆转录病毒药物（例如蛋白酶抑制剂 ，非核苷逆转录酶抑制剂或整合酶抑制剂 ; 这种疗法称为HAART （高效抗逆转录病毒疗法）。
作用机理
口服，注射和栓剂形式的AZT
叠氮胸苷AZT是胸苷类似物。它通过选择性抑制HIV的逆转录酶起作用，该逆转录 酶是病毒用于复制其RNA的DNA的酶。逆转录对于产生HIV的双链DNA是必需的，该DNA随后将被整合到被感染细胞的遗传物质中（在这里被称为原病毒）。
细胞酶将AZT转化为有效的5'-三磷酸形式。 研究表明，HIV形成DNA链的终止是抑制作用的特定因素。[3]
抑制线粒体复制所用的细胞DNA聚合酶
在非常高的剂量下，AZT的三磷酸酯形式也可能抑制人类细胞使用的DNA聚合酶进行细胞分裂 ，但无论剂量如何，AZT对HIV的逆转录酶的亲和力都高约100倍。 [4] 。有人认为，选择性是由于细胞在形成过程中被AZT破坏时能够快速修复自身DNA链的能力，而HIV病毒则缺乏这种能力。因此，AZT可抑制HIV复制，而不会影响未感染细胞的功能。在足够高的剂量下，AZT开始抑制线粒体复制所用的细胞DNA聚合酶，说明其对心脏和骨骼肌的潜在毒性但可逆作用，从而引起肌炎 。
化学
AZT结晶成不对称的有核单斜晶盐结构，形成碱基对二聚体的均等的氢-氮-氧键网络。1988年和1987年报导了它的多尺度结晶晶格上部结构和表面活性剂头基静电键极性。[5] 。
历史记录
在1960年代，有关大多数癌症是由环境逆转录病毒引起的理论得到了临床支持和资助。 由于诺贝尔奖获得者霍华德·泰明和戴维·巴尔的摩的研究 ，最近已知道几乎所有禽类癌症都是由鸟类逆转录病毒引起的，但尚未发现相应的人类逆转录病毒。
抗菌，抗病毒和抗癌药获诺贝尔奖
在并行研究中，其他成功阻止核酸合成的化合物也被证明是抗菌，抗病毒和抗癌药，诺贝尔奖获得者乔治·希廷斯和格特鲁德·埃里恩实验室正在开展主要工作，从而开发了抗癌药。抗肿瘤药6-巯基嘌呤 。
芭芭拉·安·卡曼诺斯（Barbara Ann Karmanos）癌症研究所和韦恩州立大学医学院的 Jerome Horwitz于1964年在美国国家卫生研究院（NIH）的资助下首次合成了叠氮胸苷AZT。 [6] 在小鼠体内被证明具有生物惰性之后，发育被搁置了。1974年，德国哥廷根 马克斯·普朗克实验医学研究所的 Wolfram Ostertag报告说AZT专门针对Friend病毒（鼠白血病病毒株）。[7] 。
由于Friend白血病病毒是一种逆转录病毒，因此该报告引起了其他研究者的兴趣，并且当时还没有已知的由逆转录病毒引起的人类疾病。 1983年，巴黎巴斯德研究所的研究人员将现在称为人类免疫缺陷病毒（HIV）的逆转录病毒鉴定为人类获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的病因。此后不久，美国国家癌症研究所NCI的Samuel Broder ， Hiroaki Mitsuya和Robert Yarchoan发起了一项开发HIV/AIDS治疗的计划。他们使用自己制作的CD4 + T细胞系开发了一种检测方法，以筛选药物保护CD4 + T细胞免遭HIV杀死的能力。为了加快发现药物的过程，NCI研究人员积极寻求与制药公司的合作，这些公司可以访问具有潜在抗病毒活性的化合物库。该测定法可同时测试化合物的抗HIV作用及其对被感染T细胞的毒性。
低毒性作为11种化合物之一
1984年6月，Burroughs-Wellcome病毒学家Marty St. Clair建立了一个程序，以发现具有抑制HIV复制潜能的药物。 Burroughs-Wellcome在核苷类似物和病毒性疾病方面拥有专业知识，由包括乔治·希钦斯，格特鲁德·埃利安 ，戴维·巴里，保罗（芯片）麦奎尔特，菲利普·弗曼，玛莎·圣克莱尔， 珍妮特·里杜特 ，桑德拉·莱尔曼等在内的研究人员领导。他们的研究工作部分集中在病毒酶逆转录酶上。逆转录酶是逆转录病毒（包括HIV）用来自我复制的一种酶。
在被逆转录病毒Friend病毒或Harvey肉瘤病毒感染的小鼠细胞中进行了二次检测，因为Wellcome小组当时还没有可行的内部HIV抗病毒检测方法，并且认为这些其他逆转录病毒代表了合理的替代品。AZT被证明是Friend病毒和Harvey肉瘤病毒的显著抑制剂，对该公司的记录进行搜索显示，当在许多年前对大鼠的抗菌活性进行测试时，它显示出低毒性。 部分基于这些结果，核苷化学家Janet Rideout选择了AZT作为11种化合物之一，该化合物将被送往NCI进行该组织的HIV抗病毒检测。
1985年2月，NCI科学家发现AZT在体外具有强大的功效。几个月后，NCI和杜克大学开始了NCI AZT的1期临床试验 。在进行这一第一阶段试验时，他们基于与苏拉明（一种在实验室中显示出有效抗HIV活性的药物）进行的更早试验中的经验。 AZT的最初试验证明，该药物可以安全地用于HIV患者，可以增加其CD4计数，通过皮肤测试可以恢复T细胞免疫力，并且可以证明具有临床有效性，例如诱导体重增加。在艾滋病患者中。 这也表明，可以在体外以血清和栓剂的形式将在体外起作用的AZT水平注射到患者体内，并且该药物仅深深地渗透到了受感染的大脑中。
安全地延长了爱滋病毒感染者的生命
Burroughs-Wellcome随后进行了严格的双盲 ， 安慰剂对照的AZT 随机试验 ，证明AZT安全地延长了艾滋病毒感染者的生命。Burroughs-Wellcome于1985年为叠氮胸苷AZT申请了专利。美国食品和药物管理局（FDA）的抗感染谘询委员会以十对一的投票结果建议批准AZT。FDA于1987年3月20日批准了该药物（通过当时新的FDA加速批准系统 ）用于治疗HIV，AIDS和与AIDS相关的复合物（ARC，这是现在已经过时的针对爱滋病前疾病的医学术语）。从AZT在实验室中首次证明对HIV具有活性以来到批准之间的时间为25个月，这是最近历史上最短的药物开发时期。
叠氮胸苷AZT随后在1990年获得婴儿和儿童的一致批准。AZT最初的剂量要比今天高一些，通常每四小时，昼夜四百毫克。 当时治疗爱滋病毒/爱滋病的替代品很少，因此明确肯定了健康风险/收益比，不可避免的艾滋病毒造成的缓慢，毁容性和痛苦的死亡超过了药物对短暂性贫血和不适的副作用。
社会与文化
1991年，倡导组织Public Citizen提起诉讼，声称专利无效。 随后，Barr Laboratories和Novopharm Ltd.也对该专利提出了挑战，部分依据是NCI科学家Samuel Broder ， Hiroaki Mitsuya和Robert Yarchoan应该被任命为发明人，并且这两家公司向FDA申请将AZT作为仿制药。 作为回应， Burroughs Wellcome公司对这两家公司提起诉讼。 美国联邦巡回上诉法院于1992年作出裁决，支持Burroughs Wellcome，裁定即使他们从未对HIV进行过测试，但在将其发送给NCI科学家之前，他们都认为它已经起作用。 该诉讼已向美国最高法院提起上诉，但在1996年，他们拒绝正式审查该诉讼。Burroughs Wellcome Co.诉Barr Laboratories一案是美国发明人法的一个里程碑。
2002年，AIDS Healthcare Foundation爱滋病防治基金会提起了另一项诉讼，对专利提出质疑，该基金会也对GSK提起了反托拉斯诉讼。专利案于2003年被驳回，AHF提起了新案，质疑该专利。
GSK在叠氮胸苷AZT上的专利于2005年到期，2005年9月，FDA批准了三个通用版本。
视频
参考资料
- ↑ HIV治疗中的进入抑制剂施普林格科学与商业媒体
- ↑ 齐多夫定国际药品价格指标指南
- ↑ 逆转录酶抑制剂可以在急性感染人免疫缺陷病毒1型的细胞中选择性阻断不同大小的病毒DNA转录物的合成病毒学
- ↑ 3'-叠氮基3'-脱氧胸苷的磷酸化和5'-三磷酸与人免疫缺陷病毒逆转录酶的选择性相互作用美国国家自然科学委员会
- ↑ 叠氮胸苷：叠氮基的晶体结构和可能的功能作用美国国家自然科学委员会
- ↑ “抗逆转录病毒疗法的发展及其对HIV-1/AIDS大流行的影响”美国国家自然科学委员会/抗病毒研究
- ↑ “由溴脱氧尿苷在由Friend病毒转化的细胞培养物中诱导内源性病毒和胸苷激酶美利坚合众国国家科学院学报/71