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四价流感病毒裂解疫苗长春生物制品研究所有限责任公司的四价流感病毒裂解疫苗项目研发从2014年开始，历经临床前研究、临床研究，整个研发历程耗时6年，于2020年3月获得注册生产批件（2020S00115），并在当年即实现了大规模产业化，我公司的四价流感病毒裂解疫苗的上市有效缓解了国内流感疫苗短缺的局面，产生了较好的社会意义及经济价值。四价流感病毒裂解疫苗的作用机制是接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力；用于预防疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。适用于成人及3岁以上儿童；尤其推荐易发生相关并发症的人群，如儿童、老年人、体弱者、流感流行地区人员等。药理作用方面，小鼠免疫试验证明其具有良好的免疫原性；毒理作用方面，四价流感病毒裂解疫苗在小鼠、豚鼠和新西兰兔中的良好的全身耐受性和局部耐受性，证实四价流感病毒裂解疫苗具有良好的安全性。临床试验结果表明四价流感病毒裂解疫苗的安全性及免疫原性与三价流感病毒裂解疫苗相当，新加入的另一种B型抗原未干扰其他型别抗原的免疫原性。证明了本公司研制的四价流感病毒裂解疫苗对季节性流感预防的可行性，同时也顺应了替代三价流感病毒裂解疫苗的趋势。四价流感病毒裂解疫苗由于多加入一种B型毒株，对人群防患流感流行提供了更广泛的保护作用。

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

1.1 研发背景

流感（Influenza）是由流感病毒（Influenza virus）引起的急性呼吸道传染病，常造成不同程度的流行，对人类健康造成巨大的威胁。目前，国内外尚无防治流感的理想药物，接种疫苗仍是防治流感发生和流行的最有效手段。

甲型流感病毒根据其表面血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）的结构及其基因特性的不同分成许多亚型，至今在甲型流感病毒中已发现血凝素有17个亚型（H1~H17），神经氨酸酶有10个亚型（N1~N10）。乙型流感病毒分为两个谱系，即Yamagata系和Victoria系。丙型流感病毒检出率较低，丁型流感病毒主要是影响牛，是否会导致人感染或发病并不清楚。导致人类流感的病毒株通常包括2种甲型流感病毒株(A/H1N1和A/H3N2)和2种乙型流感病毒株(B/Victoria和B/Yamagata)。在过去40年中，季节性流感疫苗一直为三价流感疫苗，只用于预防2种甲型流感病毒株及1种乙型流感病毒株引起的流感。然而，1985年后在全球流行的原单一谱系乙型流感病毒B/Yamagata，逐渐演变为二种抗原性截然不同的B/Victoria和B/Yamagata二个谱系交替或者一个谱系为主的混合流行。这二个谱系乙型病毒之间很少或者没有交叉保护。与甲型流感病毒相比，乙型流感病毒感染儿童和老年人引起的并发症更为严重，致死病例从发病到死亡的时间比甲型流感更短。

WHO每年推荐生产三价疫苗中只有一个谱系的乙型病毒。预测在下一个流感季节流行的乙型流感病毒谱系来制备新的疫苗，就意味着对乙型流感病毒的预防效果只能依赖WHO对流行季节准确预测流行的谱系。由于两种谱系的乙型流感流行状况有所不同，这使得人们很难预测下一个流感季节主要流行哪种谱系的乙型流感病毒株。这意味着疫苗的有效性很可能由于疫苗毒株与流行毒株不匹配而受到影响。在2000至2011年间，美国监测发现的主要乙型流感病毒在11个流感季节中有6个与推荐的疫苗毒株不匹配，欧洲在2003至2011年8个流感季节中有4个出现了不匹配。特别是在我国自2017年12月份以来，流感流行强度不断增强，病毒监测结果显示，流感样病例呈现甲型H1N1和乙型B（Yamagata）系同为优势流行毒株，甲型A（H3N2）和B乙型（Victoria）系以低水平共同流行。由于优势毒株B乙型（Yamagata）已经多年未成为优势毒株，人群普遍易感，且缺乏相应疫苗保护（2017年WHO推荐北半球的三价流感疫苗没有包含这一亚型），成为2017年流感疫情爆发的重要原因。季节性三价流感疫苗只包含一种乙型病毒毒株，这很可能降低了疫苗对流感病毒的整体有效性。本项目研制的四价流感病毒裂解疫苗是一种包含4种流感病毒株的疫苗，能预防2种甲型流感病毒株和2种乙型流感病毒株。四价流感病毒裂解疫苗通过加入另一种乙型流感病毒株，增加了充分预防流行性乙型流感毒株的可能性，减少了流感盛行率，有效降低了重症并发危险，提高了我国流感防疫的能力。世界卫生组织在2012年2月第一次提出了一项关于四价流感疫苗应包含两种乙型谱系毒株的建议，并且将这项建议列入到2012～2013 年北半球免疫计划。

此外，近年来国内外市场流感疫苗生产厂商竞争激烈，市场对季节性三价流感疫苗的产量需求已饱和，研制生产四价流感疫苗，实现了流感疫苗产品的多样性，其作为新型的流感疫苗，必将带来巨大的社会效益和市场价值。

1.2 研发历程

该项目从研发至获批上市历经6年时间。于2014年1月正式立项并启动了四价流感病毒裂解疫苗研制开发工作，同年年末提交了临床试验申请（受理号：CXSL1400141吉），历经提交一次补充资料后，于2017年1月获得国家药品监督管理局下发的临床试验批件（2017L00334），并于2018年9月获得临床试验总结报告。2018年11月，本公司向国家药品监督管理局提交了注册生产申报资料，同年12月获得受理通知书（受理号CXSS1800030国）。2019年，经历2次动态现场核查后，于2020年3月获得四价流感病毒裂解疫苗注册生产批件（2020S00115）。

1.3 亮点事件

长春生物制品研究所有限责任公司于2020年3月获得四价流感病毒裂解疫苗注册生产批件，成为国内第三家、吉林省第一家获得该疫苗生产批件的企业，并于当年进行了产品转化，转产当年，生产四价流感病毒裂解疫苗500万人份，实现产值51204万元，新增销售收入49013.81 万元，利润22717万元，税金总计1646.86万元；2021年四价流感病毒裂解疫苗批签通过46批，共计约900万人份，截至2021年10月末，实现产值111748.45万元，销售收入54762.83万元。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

作用机制

接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力；用于预防疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。

药理作用分析

免疫原性是评价疫苗有效性的重要指标，是指疫苗进入机体后引起抗体产生免疫应答的强度和持续时间。影响免疫原性强弱的因素包括机体的因素和疫苗的因素。本公司采用动物模型直接评价疫苗的免疫原性，方法是将四价流感病毒裂解疫苗免疫小鼠后，采用血凝抑制试验检测免疫小鼠血清中抗流感病毒的抗体水平。我们在临床前和临床试验期间都进行了免疫原性研究。

在临床试验前，采用四价流感病毒裂解疫苗及分别含有两种不同乙型抗原的流感病毒裂解疫苗免疫小鼠，比较所产生的血清抗体水平，评价四价流感病毒裂解疫苗的免疫原性，结果表明四价流感病毒裂解疫苗与流感病毒裂解疫苗在小鼠体内的免疫原性无明显差别。在临床试验期间，采用3个批次的四价流感病毒裂解疫苗免疫小鼠，评价四价流感病毒裂解疫苗的免疫原性，结果表明四价流感病毒裂解疫苗均能刺激小鼠产生抗H1N1、H3N2、BY和BV型血清抗体且各试验组小鼠血清中抗H1N1、H3N2、BV和BY型流感病毒HI抗体阳转率均为100%。通过两次免疫原性试验表明四价流感病毒裂解疫苗具有较好的免疫原性。

毒理分析

新型疫苗获准进行人体临床试验前，必须提供其安全性信息，以支持该产品的临床研究和许可。

我们在临床试验前和临床试验期间，都进行了在不同动物中的GLP和非GLP条件下的非临床试验评估毒性作用研究。临床试验前开展了动物异常毒性试验研究，ICR小鼠毒性试验，新西兰兔肌肉刺激性试验（GLP）及豚鼠全身主动过敏试验（GLP）；临床试验期间开展了动物异常毒性试验研究，新西兰兔局部肌肉刺激性试验（GLP）及豚鼠全身主动过敏试验（GLP）。试验结果间接评估了四价流感病毒裂解疫苗在小鼠、豚鼠和新西兰兔中的良好的全身耐受性和局部耐受性，证实了四价流感病毒裂解疫苗具有良好的安全性：

临床试验前动物异常毒性试验研究结果显示：在观察期内，试验动物小鼠与豚鼠全部健存，无异常反应，到期时每只实验动物体重增加，试验结果符合《中国药典》（2010版）三部附录Ⅻ F1异常毒性检查法有关规定，供试品判为合格。ICR小鼠毒性试验结果表明：四价流感病毒裂解疫苗以1剂/只单次肌肉注射给予ICR小鼠，未见明显毒性反应，小鼠最大耐受剂量（MTD）大于或等于1剂/只。新西兰兔肌肉刺激性试验结果表明：四价流感病毒裂解疫苗以单次肌肉注射给予新西兰兔，注射局部肌肉组织未见与供试品相关的刺激性反应。豚鼠全身主动过敏试验结果显示：四价流感病毒裂解疫苗以低剂量致敏、激发，豚鼠的全身主动过敏反应为阴性，四价流感病毒裂解疫苗以高剂量致敏、激发，豚鼠的全身主动过敏反应为阳性。

临床试验期间动物异常毒性试验研究结果显示：在观察期内，实验动物小鼠与豚鼠全部健存，无异常反应，到期时每只实验动物体重增加，试验结果符合《中华人民共和国药典》（2015版）四部（通则1141）异常毒性检查法有关规定，试验成立。新西兰兔局部肌肉刺激性试验结果表明：四价流感病毒裂解疫苗以单次肌肉注射给予新西兰兔，注射局部肌肉组织未见与供试品相关的刺激性反应。豚鼠全身主动过敏试验结果显示：供试品在致敏为低剂量下，未引起豚鼠的过敏反应；在致敏为高剂量下，引起了个别豚鼠的过敏反应。市售对照品在高剂量下，引起了部分豚鼠的过敏反应；供试品与市售对照品比较基本相似。