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四價流感病毒裂解疫苗長春生物製品研究所有限責任公司的四價流感病毒裂解疫苗項目研發從2014年開始，歷經臨床前研究、臨床研究，整個研發歷程耗時6年，於2020年3月獲得註冊生產批件（2020S00115），並在當年即實現了大規模產業化，我公司的四價流感病毒裂解疫苗的上市有效緩解了國內流感疫苗短缺的局面，產生了較好的社會意義及經濟價值。四價流感病毒裂解疫苗的作用機制是接種本品後，可刺激機體產生抗流感病毒的免疫力；用於預防疫苗相關型別的流感病毒引起的流行性感冒。適用於成人及3歲以上兒童；尤其推薦易發生相關併發症的人群，如兒童、老年人、體弱者、流感流行地區人員等。藥理作用方面，小鼠免疫試驗證明其具有良好的免疫原性；毒理作用方面，四價流感病毒裂解疫苗在小鼠、豚鼠和新西蘭兔中的良好的全身耐受性和局部耐受性，證實四價流感病毒裂解疫苗具有良好的安全性。臨床試驗結果表明四價流感病毒裂解疫苗的安全性及免疫原性與三價流感病毒裂解疫苗相當，新加入的另一種B型抗原未乾擾其他型別抗原的免疫原性。證明了本公司研製的四價流感病毒裂解疫苗對季節性流感預防的可行性，同時也順應了替代三價流感病毒裂解疫苗的趨勢。四價流感病毒裂解疫苗由於多加入一種B型毒株，對人群防患流感流行提供了更廣泛的保護作用。

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

1.1 研發背景

流感（Influenza）是由流感病毒（Influenza virus）引起的急性呼吸道傳染病，常造成不同程度的流行，對人類健康造成巨大的威脅。目前，國內外尚無防治流感的理想藥物，接種疫苗仍是防治流感發生和流行的最有效手段。

甲型流感病毒根據其表面血凝素（Hemagglutinin，HA）和神經氨酸酶（Neuraminidase，NA）的結構及其基因特性的不同分成許多亞型，至今在甲型流感病毒中已發現血凝素有17個亞型（H1~H17），神經氨酸酶有10個亞型（N1~N10）。乙型流感病毒分為兩個譜系，即Yamagata系和Victoria系。丙型流感病毒檢出率較低，丁型流感病毒主要是影響牛，是否會導致人感染或發病並不清楚。導致人類流感的病毒株通常包括2種甲型流感病毒株(A/H1N1和A/H3N2)和2種乙型流感病毒株(B/Victoria和B/Yamagata)。在過去40年中，季節性流感疫苗一直為三價流感疫苗，只用於預防2種甲型流感病毒株及1種乙型流感病毒株引起的流感。然而，1985年後在全球流行的原單一譜系乙型流感病毒B/Yamagata，逐漸演變為二種抗原性截然不同的B/Victoria和B/Yamagata二個譜系交替或者一個譜係為主的混合流行。這二個譜系乙型病毒之間很少或者沒有交叉保護。與甲型流感病毒相比，乙型流感病毒感染兒童和老年人引起的併發症更為嚴重，致死病例從發病到死亡的時間比甲型流感更短。

WHO每年推薦生產三價疫苗中只有一個譜系的乙型病毒。預測在下一個流感季節流行的乙型流感病毒譜系來製備新的疫苗，就意味着對乙型流感病毒的預防效果只能依賴WHO對流行季節準確預測流行的譜系。由於兩種譜系的乙型流感流行狀況有所不同，這使得人們很難預測下一個流感季節主要流行哪種譜系的乙型流感病毒株。這意味着疫苗的有效性很可能由於疫苗毒株與流行毒株不匹配而受到影響。在2000至2011年間，美國監測發現的主要乙型流感病毒在11個流感季節中有6個與推薦的疫苗毒株不匹配，歐洲在2003至2011年8個流感季節中有4個出現了不匹配。特別是在我國自2017年12月份以來，流感流行強度不斷增強，病毒監測結果顯示，流感樣病例呈現甲型H1N1和乙型B（Yamagata）系同為優勢流行毒株，甲型A（H3N2）和B乙型（Victoria）系以低水平共同流行。由於優勢毒株B乙型（Yamagata）已經多年未成為優勢毒株，人群普遍易感，且缺乏相應疫苗保護（2017年WHO推薦北半球的三價流感疫苗沒有包含這一亞型），成為2017年流感疫情爆發的重要原因。季節性三價流感疫苗只包含一種乙型病毒毒株，這很可能降低了疫苗對流感病毒的整體有效性。本項目研製的四價流感病毒裂解疫苗是一種包含4種流感病毒株的疫苗，能預防2種甲型流感病毒株和2種乙型流感病毒株。四價流感病毒裂解疫苗通過加入另一種乙型流感病毒株，增加了充分預防流行性乙型流感毒株的可能性，減少了流感盛行率，有效降低了重症並發危險，提高了我國流感防疫的能力。世界衛生組織在2012年2月第一次提出了一項關於四價流感疫苗應包含兩種乙型譜系毒株的建議，並且將這項建議列入到2012～2013 年北半球免疫計劃。

此外，近年來國內外市場流感疫苗生產廠商競爭激烈，市場對季節性三價流感疫苗的產量需求已飽和，研製生產四價流感疫苗，實現了流感疫苗產品的多樣性，其作為新型的流感疫苗，必將帶來巨大的社會效益和市場價值。

1.2 研發歷程

該項目從研發至獲批上市歷經6年時間。於2014年1月正式立項並啟動了四價流感病毒裂解疫苗研製開發工作，同年年末提交了臨床試驗申請（受理號：CXSL1400141吉），歷經提交一次補充資料後，於2017年1月獲得國家藥品監督管理局下發的臨床試驗批件（2017L00334），並於2018年9月獲得臨床試驗總結報告。2018年11月，本公司向國家藥品監督管理局提交了註冊生產申報資料，同年12月獲得受理通知書（受理號CXSS1800030國）。2019年，經歷2次動態現場核查後，於2020年3月獲得四價流感病毒裂解疫苗註冊生產批件（2020S00115）。

1.3 亮點事件

長春生物製品研究所有限責任公司於2020年3月獲得四價流感病毒裂解疫苗註冊生產批件，成為國內第三家、吉林省第一家獲得該疫苗生產批件的企業，並於當年進行了產品轉化，轉產當年，生產四價流感病毒裂解疫苗500萬人份，實現產值51204萬元，新增銷售收入49013.81 萬元，利潤22717萬元，稅金總計1646.86萬元；2021年四價流感病毒裂解疫苗批簽通過46批，共計約900萬人份，截至2021年10月末，實現產值111748.45萬元，銷售收入54762.83萬元。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

作用機制

接種本品後，可刺激機體產生抗流感病毒的免疫力；用於預防疫苗相關型別的流感病毒引起的流行性感冒。

藥理作用分析

免疫原性是評價疫苗有效性的重要指標，是指疫苗進入機體後引起抗體產生免疫應答的強度和持續時間。影響免疫原性強弱的因素包括機體的因素和疫苗的因素。本公司採用動物模型直接評價疫苗的免疫原性，方法是將四價流感病毒裂解疫苗免疫小鼠後，採用血凝抑制試驗檢測免疫小鼠血清中抗流感病毒的抗體水平。我們在臨床前和臨床試驗期間都進行了免疫原性研究。

在臨床試驗前，採用四價流感病毒裂解疫苗及分別含有兩種不同乙型抗原的流感病毒裂解疫苗免疫小鼠，比較所產生的血清抗體水平，評價四價流感病毒裂解疫苗的免疫原性，結果表明四價流感病毒裂解疫苗與流感病毒裂解疫苗在小鼠體內的免疫原性無明顯差別。在臨床試驗期間，採用3個批次的四價流感病毒裂解疫苗免疫小鼠，評價四價流感病毒裂解疫苗的免疫原性，結果表明四價流感病毒裂解疫苗均能刺激小鼠產生抗H1N1、H3N2、BY和BV型血清抗體且各試驗組小鼠血清中抗H1N1、H3N2、BV和BY型流感病毒HI抗體陽轉率均為100%。通過兩次免疫原性試驗表明四價流感病毒裂解疫苗具有較好的免疫原性。

毒理分析

新型疫苗獲准進行人體臨床試驗前，必須提供其安全性信息，以支持該產品的臨床研究和許可。

我們在臨床試驗前和臨床試驗期間，都進行了在不同動物中的GLP和非GLP條件下的非臨床試驗評估毒性作用研究。臨床試驗前開展了動物異常毒性試驗研究，ICR小鼠毒性試驗，新西蘭兔肌肉刺激性試驗（GLP）及豚鼠全身主動過敏試驗（GLP）；臨床試驗期間開展了動物異常毒性試驗研究，新西蘭兔局部肌肉刺激性試驗（GLP）及豚鼠全身主動過敏試驗（GLP）。試驗結果間接評估了四價流感病毒裂解疫苗在小鼠、豚鼠和新西蘭兔中的良好的全身耐受性和局部耐受性，證實了四價流感病毒裂解疫苗具有良好的安全性：

臨床試驗前動物異常毒性試驗研究結果顯示：在觀察期內，試驗動物小鼠與豚鼠全部健存，無異常反應，到期時每隻實驗動物體重增加，試驗結果符合《中國藥典》（2010版）三部附錄Ⅻ F1異常毒性檢查法有關規定，供試品判為合格。ICR小鼠毒性試驗結果表明：四價流感病毒裂解疫苗以1劑/只單次肌肉注射給予ICR小鼠，未見明顯毒性反應，小鼠最大耐受劑量（MTD）大於或等於1劑/只。新西蘭兔肌肉刺激性試驗結果表明：四價流感病毒裂解疫苗以單次肌肉注射給予新西蘭兔，注射局部肌肉組織未見與供試品相關的刺激性反應。豚鼠全身主動過敏試驗結果顯示：四價流感病毒裂解疫苗以低劑量致敏、激發，豚鼠的全身主動過敏反應為陰性，四價流感病毒裂解疫苗以高劑量致敏、激發，豚鼠的全身主動過敏反應為陽性。

臨床試驗期間動物異常毒性試驗研究結果顯示：在觀察期內，實驗動物小鼠與豚鼠全部健存，無異常反應，到期時每隻實驗動物體重增加，試驗結果符合《中華人民共和國藥典》（2015版）四部（通則1141）異常毒性檢查法有關規定，試驗成立。新西蘭兔局部肌肉刺激性試驗結果表明：四價流感病毒裂解疫苗以單次肌肉注射給予新西蘭兔，注射局部肌肉組織未見與供試品相關的刺激性反應。豚鼠全身主動過敏試驗結果顯示：供試品在致敏為低劑量下，未引起豚鼠的過敏反應；在致敏為高劑量下，引起了個別豚鼠的過敏反應。市售對照品在高劑量下，引起了部分豚鼠的過敏反應；供試品與市售對照品比較基本相似。