基於結構的藥物和生物活性分子設計·工具和策略

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《基於結構的藥物和生物活性分子設計·工具和策略》，[美] 阿倫·戈什（Arun K.Ghosh），[美] 桑德拉·吉瑪（Sandra Gemma） 著，藥明康德新藥開發有限公司 譯，出版社： 科學出版社。

內容簡介

《基於結構的藥物和生物活性分子設計》是國際知名藥物化學專家，美國普渡大學Arun K.Ghosh教授和意大利錫耶納大學Sandra Gemma教授合著的《基於結構的藥物和生物活性分子設計》的中譯本。Ghosh教授曾在美國默沙東公司從事基於結構的藥物設計研究，他設計研發的抗艾滋病藥物Darunavir已經FDA批准上市，為治療艾滋病領域的重大研究成果。《基於結構的藥物和生物活性分子設計》凝聚了作者及其所領導實驗室的大量研究成果。在回顧了小分子藥物研發的歷史之後，作者闡述了基於結構藥物設計的基本概念、工具和方法，以近年在歐美上市的經典藥物為例，深入淺出地為讀者介紹了其研發歷程。《基於結構的藥物和生物活性分子設計》內容豐富，除了介紹藥物研發理念、工具，還藉助生動的研發實例進行闡述，使得藥物研發的精彩和艱辛躍然紙上，同時作者還附上了大量的參考文獻以饗讀者。

目錄

譯者的話

中文版序

作者序

第1章從傳統藥物到現代藥物:基於結構藥物設計的歷史回顧1

1.1引言1

1.21928～1980年期間的藥物研發1

1.3基於結構的藥物設計的起源6

1.4結論12

第一部分基於結構藥物設計的基本概念、工具、配體以及多樣化的化合物骨架第2章天冬氨酸蛋白酶抑制劑的設計17

2.1引言17

2.2天冬氨酸蛋白酶類肽抑制劑的設計18

2.3基於statine的抑制劑設計20

2.4基於羥基亞甲基等排體抑制劑的設計25

2.5基於羥乙胺等排體抑制劑的設計31

2.5.1光學活性的α氨烷基取代的環氧化物的合成34

2.6基於羥乙基脲的抑制劑的設計36

2.7基於羥乙基磺酰胺的抑制劑38

2.8雜環/非類肽天冬氨酸蛋白酶抑制劑的設計38

2.8.1基於羥基香豆素和羥基吡喃酮的抑制劑39

2.8.2基於取代哌啶的抑制劑的設計42

2.8.3基於二氨基嘧啶的抑制劑的設計46

2.8.4基於酰基胍的抑制劑的設計47

2.8.5基於氨基吡啶的抑制劑的設計49

2.8.6基於氨基咪唑和氨基乙內酰脲的抑制劑的設計50

2.9結論52

第3章絲氨酸蛋白酶抑制劑的設計53

3.1引言53

3.2絲氨酸蛋白酶的催化機制53

3.3絲氨酸蛋白酶抑制劑的類型54

3.4鹵代甲基酮類抑制劑55

3.5膦酸二苯酯類抑制劑56

3.6三氟甲基酮類抑制劑59

3.6.1三氟甲基酮類化合物的合成62

3.7肽基硼酸類抑制劑63

3.7.1α氨基烷基硼酸衍生物的合成68

3.8肽基α酮酰胺和α酮雜環類抑制劑70

3.8.1α羰基酰胺類和α羰基雜環類化合物的合成75

3.9基於雜環化合物設計絲氨酸蛋白酶抑制劑79

3.9.1異香豆素衍生的不可逆抑制劑79

3.9.2β內酰胺衍生的不可逆抑制劑80

3.10可逆的/非共價抑制劑82

3.11結論89

第4章蛋白酶體抑制劑的設計90

4.1引言90

4.220S蛋白酶體的催化機制90

4.3蛋白酶體抑制劑91

4.3.1硼酸型蛋白酶體抑制劑的開發92

4.3.2基於β內酯天然產物的蛋白酶體抑制劑的開發93

4.3.3環氧酮衍生物類抑制劑的開發95

4.3.4非共價型蛋白酶體抑制劑97

4.4β內酯骨架的製備98

4.5環氧酮骨架的製備100

4.6結論103

第5章半胱氨酸蛋白酶抑制劑設計104

5.1引言104

5.2邁克爾加成受體的半胱氨酸抑制劑105

5.3非共價半胱氨酸蛋白酶抑制劑的設計109

5.4結論112

第6章金屬蛋白酶抑制劑的設計113

6.1引言113

6.2基質金屬蛋白酶抑制劑的設計114

6.3腫瘤壞死因子α轉化酶抑制劑的設計120

6.4結論122

第7章基於結構的蛋白激酶抑制劑設計123

7.1引言123

7.2蛋白激酶的活性區域123

7.3蛋白激酶的催化機制124

7.4蛋白激酶抑制劑的設計策略125

7.5基於結合模式的激酶抑制劑的性質128

7.5.1第一類激酶抑制劑及其設計128

7.5.2第二類激酶抑制劑及其設計132

7.5.3別構激酶抑制劑及其設計136

7.5.4共價激酶抑制劑及其設計140

7.6結論145

第8章蛋白質X射線晶體學在基於結構藥物的分子設計中的應用146

8.1引言146

8.2蛋白質的表達和純化147

8.3同步加速器輻射148

8.4結構生物學在基於片段的藥物設計上的應用149

8.5基於碎片藥物設計實例150

8.6結論159

第9章GPCR藥物設計160

9.1引言160

9.2GPCR的高分辨結構161

9.3虛擬篩選用於β2腎上腺素能受體162

9.4基於結構設計的腺苷A2A受體拮抗劑164

9.5CCR5拮抗劑結構導向設計167

9.5.1由高通量篩選得到的先導化合物開發Maraviroc168

9.5.2增進抗病毒活性並降低細胞色素P450活性169

9.5.3降低hERG活性和優化藥代動力學參數170

9.5.4其他CCR5拮抗劑172

9.6結論172

第二部分基於結構設計研發的FDA批准上市藥物和臨床在研分子

第10章血管緊張素轉化酶抑制劑用於治療高血壓:卡托普利的設計和發現177

10.1引言177

10.2卡托普利的設計:第一例臨床批准的血管緊張素轉化酶抑制劑178

10.3血管緊張素轉化酶的結構184

10.4羧基作為鋅離子結合基團的ACE抑制劑設計186

10.5含磷鋅結合基團的ACE抑制劑189

10.5.1基於磷酰胺酯的抑制劑190

10.5.2磷酸和次磷酸衍生物:通往福辛普利之路191

10.6結論192

第11章用於HIV感染和AIDS治療的HIV1蛋白酶抑制劑:沙奎那韋、茚地那韋和達蘆那韋的藥物設計194

11.1引言194

11.2HIV蛋白酶結構以及過渡態生物電子等排體肽類抑制劑的設計196

11.3沙奎那韋:第一個臨床批准的HIV1蛋白酶抑制劑199

11.4茚地那韋:一個包含羥基亞乙基過渡態電子等排體的HIV蛋白酶抑制劑203

11.5達蘆那韋的設計與開發208

11.6在藥物發現中環醚模版的設計209

11.7作為P2區域配體的環狀碸的考察213

11.8雙四氫呋喃環及其他雙環P2配體的設計214

11.9抗耐藥的骨架結合概念:增強S2到S2′區域的氫鍵作用的分子設計策略216

11.10達蘆那韋和其他臨床活性藥物的設計219

11.11結論222

第12章蛋白激酶抑制劑靶向癌症治療藥物:伊馬替尼、尼洛替尼、巴氟替尼和達沙替尼的設計和發現223

12.1引言223

12.2激酶抑制劑作為抗癌藥的演變224

12.3伊馬替尼的發現226

12.4伊馬替尼:選擇性的結構基礎228

12.5藥理學概況和臨床開發230

12.6伊馬替尼的耐藥性230

12.7應對耐藥性的不同策略231

12.7.1尼洛替尼和巴氟替尼:優化藥物靶標相互作用231

12.7.2達沙替尼:結合活性構象(第一個Abl/Src雙重抑制劑實例)234

12.8結論240

第13章NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑治療丙肝病毒:波普瑞韋和替拉瑞韋的設計和發現242

13.1引言242

13.2NS3/4A結構243

13.3通過NS3/4A絲氨酸蛋白酶的肽水解機制246

13.4基於作用機制的抑制劑開發247

13.5HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑的開發策略250

13.6開發波普瑞韋的早期研究250

13.7減少肽特徵254

13.8P2位相互作用的優化255

13.9截斷策略:波普瑞韋的發現歷程257

13.10替拉瑞韋的發現261

13.11同時優化P1、P1′、P2、P3和P4的策略:替拉瑞韋的發現之路262

13.12結論264

第14章蛋白酶體抑制劑用於多發性骨髓瘤的治療:硼替佐米和卡非佐米的設計和發現266

14.1引言266

14.2硼替佐米的發現267

14.3卡非佐米的發現271

14.4結論274

第15章直接凝血酶抑制劑用於治療血栓:抗凝血藥物達比加群酯的研發276

15.1引言276

15.2凝血級聯和抗凝血藥物277

15.3抗凝療法279

15.4凝血酶的結構280

15.5達比加群酯的發現283

15.6結論292

第16章用於治療HIV/AIDS的非核苷類反轉錄酶抑制劑:依曲韋林和利匹韋林的設計及開發293

16.1引言293

16.2HIV反轉錄酶結構294

16.3依曲韋林和利匹韋林的發現298

16.4結論307

第17章用於治療高血壓的腎素抑制劑:阿利吉侖的設計與開發308

17.1引言308

17.2腎素的結構308

17.3含有過渡態等排體的多肽抑制劑309

17.4類肽抑制劑311

17.5類肽抑制劑的設計314

17.6阿利吉侖的生物學特性327

17.7結論328

第18章用於治療流感病毒神經氨酸酶抑制劑:扎那米韋和奧司他韋的設計與發現329

18.1引言329

18.2扎那米韋的研發332

18.3奧司他韋的研發335

18.4結論338

第19章碳酸酐酶抑制劑治療青光眼多佐胺的設計和開發340

19.1引言340

19.2多佐胺的設計和開發342

19.3結論346

第20章β分泌酶抑制劑用於阿爾茨海默病的治療——臨床前和臨床抑制劑研究347

20.1引言347

20.2β分泌酶及其X射線晶體結構348

20.3第1個類肽BACE抑制劑的開發349

20.4抑制劑與BACE1複合物的X射線晶體結構351

20.5選擇性抑制劑的設計與開發353

20.6具有臨床開發潛力的小分子抑制劑的設計357

20.7GRL8234(18)在AD小鼠中改善認知功能減退361

20.8處於臨床開發階段的BACE1抑制劑362

20.8.1臨床抑制劑AZD3839的開發363

20.8.2亞胺嘧啶酮類BACE1抑制劑的開發366

20.9結論369

索引371