中國生物物理學會神經生物物理分會檢視原始碼討論檢視歷史

來自 搜狐網 的圖片

中國生物物理學會神經生物物理分會主要由利用生物物理學概念與技術手段研究神經系統內物質、能量與信息的運動規律的科學家自願組成。目前共有委員60餘人，北京大學周專教授擔任主任委員。神經生物物理分會鼓勵下列研究領域（但不限於）的科學家積極加入：神經系統重要調控分子的結構功能關係；神經信號傳導的胞內外分子機制；神經信息網絡調控的結構基礎；神經系統與其它系統的相互作用關係；神經與精神疾病的生物物理機制等等。我們將致力於相關學科的學術交流、合作與知識傳播。

相關資訊

【前沿科普】T細胞教育學校的看門人--胸腺門控內皮細胞

免疫系統猶如護衛我們身體的部隊，主要由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成。T細胞作為免疫細胞大家族中的重要一員，可以發動特異性的免疫應答，同時具備記憶功能，是機體用於抵禦病原微生物和抗擊腫瘤的「主力部隊」。鑑於T細胞的重要作用，腫瘤免疫治療如CAR-T、免疫檢查點和抗病毒疫苗等的研發都聚焦在如何更好地發揮它的功能。因此，了解T細胞的發育與分化軌跡，以及T細胞的功能調控機制等，有助於我們認識人體免疫系統的運行過程、更為有效地干預與治療疾病。

T細胞的一生

一個成年人的體內有大約400億個T細胞，和眾多免疫細胞一樣，T細胞的祖細胞也產生於骨髓。但和B細胞等其他免疫細胞不同，T細胞在胸腺中發育成熟。由於胸腺的英文是Thymus，人們便將這種自胸腺而來的淋巴細胞稱為T細胞。

由骨髓生成的造血祖細胞是T細胞的前體細胞，前體細胞需要在細胞因子和趨化因子的作用下通過血液循環系統遷移至胸腺；造血祖細胞就像「學齡前」的T細胞，需要在胸腺這所學校中經過一系列複雜的發育、分化和篩選過程，成為成熟的T細胞[3]。拿到成熟T細胞的畢業證書後，T細胞需要再次通過循環系統離開胸腺進入次級淋巴器官（如大家所熟悉的淋巴結），在這一「陣地」上備戰殺敵，同時巡視四方，發揮免疫功能。在胸腺中發育的T細胞並不是都可以離開胸腺，最後大約只有1%的T細胞可以通過各項嚴格的篩選考試拿到畢業證，離開胸腺，發揮功能。

在未接觸病原體之前，次級淋巴器官中的初始T細胞處於靜息狀態，所謂「養兵千日、用兵一時」，一旦初始T細胞接收到特定病原體入侵的信號，就會被激活，短時間內大量擴增，有效殺滅敵人。這一過程中，一部分初始T細胞會變成效應T細胞，直接發揮殺敵功能；另有一部分初始T細胞在這一過程中可以轉化為記憶T細胞，長期駐留在體內，發揮記憶功能，以便再次遇到敵人的時候能夠快速識別進而強烈地殲滅敵人。

T細胞教育的學校--胸腺

胸腺屬於機體的初級淋巴器官，它位於胸骨後面，緊靠心臟，分左、右兩葉，主要由淋巴組織構成。胸腺可以表達多種細胞因子和趨化因子，調控T細胞的遷移，促進T細胞的發育與分化。胸腺在嬰幼兒時期較為發達，在青春期發育最盛，之後逐漸退化。因此，隨着年齡的增大，從胸腺畢業的成熟T細胞的數量越來越少，質量也越來越差，這也是某些病毒對嬰幼兒和老年人危害更大的原因之一。同時，倘若胸腺不存在，T細胞的產生也會受到嚴重的損害。DiGeorge綜合徵的患者和罕見的FOXN1缺陷患者，均缺乏完整的胸腺，因而這兩種類患者都有T細胞方面的免疫缺陷。

胸腺有着獨特的結構和T細胞發育所必需的獨特微環境。胸腺由各種基質細胞構成，包括內皮細胞、成纖維細胞，以及重要的胸腺上皮細胞，這些細胞構成了胸腺不同的區域，是進行T細胞教育與篩選的基礎。胸腺主要分為兩個區域，分別稱為皮質區和髓質區。這兩個區域有兩種不同的胸腺上皮細胞，分別是胸腺皮質上皮細胞和胸腺髓質上皮細胞，它們會表達不同的細胞因子和趨化因子，在T細胞發育過程中發揮不同的引導、教育和篩選等功能，促進成熟T細胞多樣化的發育和自身反應性T細胞的清除。

T細胞教育學校的看門人--胸腺門控內皮細胞

T細胞的發育僅在進入胸腺後發生，然而並不是所有的學齡前T細胞都有資格進入胸腺「深造」。胸腺這所學校也有一定的招生標準，在既往的研究中人們發現，只有一部分表達趨化因子受體CCR7和CCR9，以及歸巢分子PSGL-1的造血祖細胞，可以在血液循環過程中收到「錄取通知書」，被招募進胸腺[8]。那麼在胸腺中究竟是什麼細胞參與了入學招募和管理工作，是否還有其他信號分子參與了這一過程呢？

1964年，人們發現了位於胸腺皮質區和髓質區交界處有一個被稱為血管周隙（perivascular space, PVS）的特殊結構區域，這個區域中分布着大量血管。此後，人們逐漸認識到血管周隙區域可能是造血祖細胞胸腺歸巢和成熟T細胞遷出胸腺的關鍵部位。最近的一項研究發現，小鼠胸腺的血管周隙區域有一群特別的血管內皮細胞，這群血管內皮細胞可以特異性表達SIRPα分子，而持有「錄取通知書」的學齡前T細胞恰好會上調其配體CD47分子的表達。那麼這群細胞是否扮演着控制造血祖細胞進入胸腺看門人的角色呢？通過一系列的深入研究，研究人員發現這群被稱作胸腺門控內皮細胞（Thymic portal endothelial cell，TPEC）的特殊細胞掌控着造血祖細胞胸腺歸巢遷移的必經之路。通常情況下，胸腺門控內皮細胞靠細胞表面的鈣黏蛋白VE-cadherin分子間的相互作用維持細胞間的緊密連接，阻止血液中的細胞進入胸腺。然而，造血祖細胞表面高表達的CD47分子，可以結合胸腺門控內皮細胞表面的SIRPα分子，通過ITIM-SHP2-Src信號通路促進內皮細胞內吞VE-cadherin，打開內皮細胞間的緊密連接，從而給造血祖細胞創造出一個跨過內皮細胞層的入口，實現胸腺歸巢遷入（圖1a）。

當造血祖細胞順利進入胸腺，在皮質區和髓質區完成高強度的學習與考試篩選拿到畢業證後，成熟T細胞需要及時從胸腺中離開，在外周發揮功能。那麼成熟T細胞離開胸腺是不是類似於造血祖細胞的遷入，也有一群看門人在把關呢？研究者們通過單細胞測序等新技術深入研究發現，在小鼠胸腺的血管周隙區域，還存在另外一群胸腺門控內皮細胞，它們掌控着成熟T細胞遷出胸腺的必經之路。這樣一來，胸腺這所學校存在兩類看門人，分別掌控着T細胞的教育准入與畢業離開，BST-1這個表面分子是區別它們身份的標識牌：負責准入的看門人低表達BST-1 (BST-1lo/- immigration TPEC），負責成熟T細胞遷出的看門人高表達BST-1（BST-1hi egress TPEC）。

這些看門人又是由誰來安排與控制呢？最近的一項研究提示，胸腺中的成熟T細胞可以指導這些胸腺門控內皮細胞的發育成熟。具體來說，成熟T細胞表達LT/LIGHT配體分子與內皮細胞表面的LTβR受體相互作用，促進兩種胸腺門控內皮細胞的發育成熟（圖1b）。因此，如果T細胞-內皮細胞之間LT/LIGHT-LTβR信號軸發生缺失，也會導致胸腺遷入與遷出功能的缺陷。所以我們也可以看到，優秀的T細胞畢業生們同時也是一支維護胸腺這所學校「質量與聲譽」的重要生力軍，確保一代又一代從造血祖細胞到成熟T細胞發育過程的高質量完成。

展 望

胸腺是T細胞教育的學校。上述的這些研究，首次系統研究發現了這個學校中行使不同功能的看門人，一個掌管學齡前T細胞的入學，一個掌管成熟T細胞的畢業，最新的這些研究也揭示了其中的調控機制。在衰老、胸腺損傷等多種生理病理條件下，成熟T細胞的數量和質量都會降低，或許這也與胸腺這個學校的兩個重要看門人的失職有關。進一步深入研究相關的調控機制，可以為干預調控T細胞的發育和免疫重建提供新的思路。