難治慢性淋巴細胞白血病案例

來自 搜狐網 的圖片

求真百科的內容僅供參考，並不能視為專業意見。任何醫藥相關資訊，應諮詢專業人士。

難治慢性淋巴細胞白血病案例奧布替尼治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病案例，宜諾凱®（奧布替尼片）是諾誠健華自主研發的1類創新藥，是具高度選擇性的新型布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，用於治療淋巴瘤及自身免疫性疾病。宜諾凱®作為國家「重大新藥創製」十三五專項的收官之作，因「具有明顯治療優勢」被納入CDE優先審評。宜諾凱®的獨特分子結構優勢使其對BTK靶點的占有率近100%，創新劑型固體分散體提高生物利用度，在治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小細胞白血病（SLL）中達到同類最佳的完全緩解率（CR/CRi），完全緩解率高達21.3%。

目前，宜諾凱®已經在中國獲批上市，覆蓋全國數百家醫院。

基於良好的療效及安全性，奧布替尼得到了臨床專家的廣泛認可，已被納入中國臨床腫瘤學會（CSCO）《2021年惡性淋巴瘤診療指南》，並被列為治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的一級推薦方案。

除獲批適應症之外，宜諾凱®還在中國開展治療多種B細胞淋巴瘤的臨床試驗，包括邊緣區淋巴瘤(MZL)、中樞神經系統淋巴瘤(CNSL)、華氏巨球蛋白血症(WM)及瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

宜諾凱®在自身免疫性疾病領域正在開展治療多發性硬化（MS）的全球II期臨床研究，以及治療系統性紅斑狼瘡（SLE）、原發免疫性血小板減少症（ITP）的中國臨床II期試驗。

案例關鍵詞 宜諾凱 奧布替尼 淋巴瘤 BTK抑制劑

目錄

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

奧布替尼由諾誠健華的科學家團隊自主研發，具有全球知識產權。

研發思路

從項目立項以來，我們的科學家旨在開發出具有更高效和高選擇性的新一代口服 BTK藥物。

技術特色

BTK抑制劑能阻斷B細胞受體（BCR）誘導的BTK活化及下游信號通路，從而抑制B細胞腫瘤的生長和促進細胞凋亡。目前已有的BTK抑制劑中，由於藥物靶點選擇的不夠精準，尚存在BTK靶點占有率個體間差異較大、脫靶效應等問題，仍迫切需要更有效安全的BTK抑制劑來滿足患者治療需求。作為新型不可逆共價結合的BTK抑制劑，奧布替尼具有創新的化合物結構，其更小的空間夾角，三維結構與BTK活性中心更匹配，提高了BTK的激酶抑制活性和選擇性；其採用單環母核，減少了鉸鏈區H鍵結合位點，降低與其他激酶結合的可能，去除手性中心，減少空間構象，從而避免與其他激酶的相互結合，提高了激酶選擇性。結構的優化保證了奧布替尼具有最佳激酶選擇性，降低了脫靶效應，使奧布替尼擁有更好的療效和安全性。

新穎性

奧布替尼是「具有明顯治療優勢」的BTK抑制劑。它的獨特優勢體現在：首先，它的靶點選擇性非常好，針對BTK靶點的占有率近100%，沒有其它的脫靶效應，副作用很少；其次，在奧布替尼的開發中，研究人員採用了一種創新劑型——固體分散體（Amorphous Solid Dispersion，ASD）。

• 奧布替尼已經分別獲得中國、美國、俄羅斯、新加坡、歐洲、日本等國家和地區的專利授權；

• 基於優異的靶點選擇性及臨床安全性，奧布替尼得到了臨床專家的廣泛認可，已被納入中國臨床腫瘤學會（CSCO）《2021年惡性淋巴瘤診療指南》，並被列為治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的一級推薦方案。

• 奧布替尼的開發還獲得「十三五」國家新藥創製重大專項支持，也成為十三五專項的收官之作。

• 由於可穿透血腦屏障，奧布替尼有望成為治療多發性硬化這種自身免疫性疾病的新選擇。目前，全球尚無針對BTK這個靶點的用於治療自身免疫性疾病領域的獲批藥物。

• 渤健是全球神經科學領域的先鋒，是多發性硬化治療領域的領導者。2021年7月，渤健（Biogen）和諾誠健華達成許可及合作協議，將奧布替尼在多發性硬化症（ MS） 領域的全球獨家權利以及除中國（包括香港、澳門和台灣）以外區域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利授 予 Biogen，體現了國際知名藥企對奧布替尼創新性的認可。

• 根據Molecular Therapy Oncolytics期刊上發表的一項研究，將奧布替尼與伊布替尼分別作用於在高表達ITK的細胞系(NK92和YT)及健康人外周血單核細胞中(PBMCs)。其結果顯示：①較之於伊布替尼，奧布替尼組中的ITK激酶磷酸化要明顯更少 ②在高表達ITK的細胞系(NK92和YT)中，隨着濃度增加，奧布替尼組細胞存活數量更多(詳見下圖1)。換言之，奧布替尼沒有因脫靶效應導致ITK抑制。

• 該研究中還將伊布替尼和奧布替尼分別聯合利妥昔單抗對於NK細胞針對不同淋巴瘤細胞系(DLBCL/MCL/FL)殺傷作用的影響,結果顯示：伊布替尼會抑制ITK介導的ADCC效應，而奧布替尼則無明顯的抑制作用。

• 同研究顯示，健康受試者的NK細胞進行預處理後，加入DLBCL細胞株TMD8和MCL細胞株Z138，與伊布替尼或奧布替尼聯合利妥昔單抗共同孵育48小時，通過流式細胞術檢測PI/Annexin VFITC雙染後的TMD8/Z138細胞凋亡情況，結果顯示在相同濃度條件下：①奧布替尼+利妥昔單抗組的TMD8細胞凋亡率明顯要高於利妥昔單抗單藥組，分別為68.8% vs 31.4%(p<0.01) ②在Z138細胞中也觀察到類似的結果③伊布替尼聯合利妥昔單抗組的細胞凋亡率低於利妥昔單抗單藥組(詳見圖3)。結果證明奧布替尼+利妥昔單抗產生了協同促細胞凋亡作用。