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抗霍奇金淋巴瘤PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗-[抗霍奇金淋巴瘤]。

研發背景

對於經典型霍奇金淋巴瘤，化療±放療是當前的標準一線治療，一線治療失敗後，大劑量化療聯合自體造血幹細胞移植（ASCT）是指南推薦的二線挽救治療，而移植治療失敗後的治療選擇很有限，在國外已有Brentuximabvedotin獲批用於ASCT後復發的HL患者，國內尚無標準治療。故在我國對於復發/難治性cHL患者三線及三線以上無標準治療，存在迫切的臨床需求。

研發思路

T細胞是淋巴細胞的主要組分，具有多種生物學功能，是機體抗感染、抑腫瘤的「衛士」。正常情況下，人體免疫T細胞能識別人體內的腫瘤細胞並殺死攻擊腫瘤細胞，但是腫瘤細胞相當狡猾，會產生免疫逃逸機制，躲避T細胞的攻擊。PD-1（程序性細胞死亡蛋白-1），屬於免疫抑制性受體的跨膜蛋白，主要表達於活化T細胞以及其他免疫細胞的細胞膜上；PD-L1是PD-1的主要配體，在多種腫瘤細胞中處於高表達狀態，當T細胞上的PD-1受體與腫瘤細胞上的PD-L1配體結合後，會「欺騙」T細胞，逃避T細胞的識別，抑制T細胞的增殖，隨之人體免疫力降低，腫瘤細胞迅速繁殖。如果能阻斷PD-1與PD-L1結合，T細胞則能識別腫瘤細胞，發揮免疫作用，從而殺死腫瘤細胞。

技術特色

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的人源化PD-1單克隆抗體，能夠特異性的與PD-1受體結合，有效阻滯PD-1/PD-L1的結合及下游信號通路。卡瑞利珠單抗的重鏈為免疫球白G4（IgG4），輕鏈為免疫球蛋白Igk，在中國倉鼠卵巢(CHO) 穩定細胞系上清液中表達。卡瑞利珠單抗與PD-1的結合位點與已上市同類產品不同，其重鏈CDRH2區域和PD-1分子ASN58位上N糖基化分子有獨特的相互作用。在人PD-1轉基因鼠MC38動物模型中，相同劑量下卡瑞利珠單抗的抑瘤作用與O藥、K藥相比，其抑瘤作用更優。在健康人外周血單核細胞中，未見卡瑞利珠單抗誘導的抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC作用）。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

作用機制與靶點

T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體（HuMAb），可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。

毒副反應

遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。

生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和6個月重複給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。

通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。

阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟

失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例增加。基

於卡瑞利珠單抗的作用機制，胎仔暴露於卡瑞利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改

變正常免疫應答的風險。

其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染

的嚴重程度和增強炎症反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲

除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎症反應增加有關。

PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒後存活率同樣降低。