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抗菌肽
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抗菌肽
中文名稱：抗菌肽水溶性：溶水脂性別稱：宿主防禦多肽(human defense peptide,HDPs) 主要作用：抗菌；免疫調節；修復損傷

抗菌肽原指昆蟲體內經誘導而產生的一類具有抗菌活性的鹼性多肽物質，分子量在2000~7000左右，由20~60個氨基酸殘基組成。這類活性多肽多數具有強鹼性、熱穩定性以及廣譜抗菌等特點。世界上第一個被發現的抗菌肽的是1980年由瑞典科學家G.Boman等人經注射陰溝通桿菌及大腸桿菌誘導惜古比天蠶蛹產生的具有抗菌活性的多肽，定名為Cecropins。^[1]

結構分類

抗菌肽依其結構可分為多種類型，其中Cathelicidin和Defensin為主要的類型;可將其分為5類:(1)單鏈無半胱氨酸殘基的α-螺旋，或由無規捲曲連接的兩段α-螺旋組成的肽;(2)富含某些氨基酸殘基但不含半胱氨酸殘基的抗菌肽;(3)含1個二硫鍵的抗菌多肽;(4)有2個或2個以上二硫鍵、具有β-摺疊結構的抗菌肽;(5)由其它已知功能的較大的多肽衍生而來的具有抗菌活性的肽。其中最早分離到的Cecropins和從非洲爪蟾中分離到的Magainins等屬於第一類抗菌肽，通常也將其稱為Cecropin類抗菌肽，目前對此類抗菌肽的研究也較深入。

來源分類

可將其分為6類:
(1)昆蟲抗菌肽昆蟲是種群最大的生物種類,抗菌肽的數量難以估量。現在,僅在鱗翅目、雙翅目、鞘翅目和蜻蜓目等8個目的昆蟲中發現超過200多種昆蟲抗菌肽類物質,僅從家蠶這一種昆蟲獲得了40個抗菌肽基因。
(2)哺乳動物抗菌肽 1989年, 首次從豬小腸中分離到哺乳動物抗菌肽Cecropin P1。目前,從豬中分離出至少18種,綿羊中至少30種,牛中至少30種抗菌肽。人類機體中發現的防禦素屬於抗菌肽中的一個大家族,根據其氨基酸的空間結構和分泌部位的差別又分為三大類:人α-防禦素(humandα-defensin)、人β-防禦素(human β-defensin, HβD)、人θ-防禦素(humanθ-defensin)[5],現已發現人防禦素達35種以上,其中非常重要的防禦素有10種。
(3)兩棲動物抗菌肽兩棲類動物裸露的具多種功能,在皮膚的分泌物中存在的大量皮膚活性肽具有多樣的生物學活性,其中大多數多肽類物質均具有一定的抗微生物活性,在進化上是一類非常古老而有效的天然防禦物質,往往歸為抗菌肽。在非洲爪蟾中就有十多種抗菌肽,不僅在皮膚顆粒腺表達,也有存在於胃粘膜和小腸道細胞。在非洲爪蟾皮膚中發現的小分子抗菌肽---爪蟾素(magainins)是較早發現的兩棲動物抗菌肽,具有很高的抗菌活性,此後相繼發現了多種蛙類抗菌肽。據不完全統計,目前已經從無尾兩棲動物8個屬約40多種兩棲類動物的皮膚中提取出了數百種抗菌肽,APD數據庫中就收錄了其中的548種。大量研究發現蛙類抗菌肽具有協同效應,但不同的蛙類抗菌肽很少具有同源性。
(4)魚類、軟體動物、甲殼類動物來源的抗菌肽 1986年,從豹鰨分離到一種含有35個氨基酸殘基抗菌肽Pardaxin是最早從魚類分離得到的兩親性陽離子α螺旋結構具有穿膜作用的多肽,該肽是離子型神經毒素,由該肽衍生出了一系列具有比蜂毒素抗菌活性更強,溶血活性更低的抗菌活性肽。1998年, 報道了鲶(Parasilurus asotus)受傷時上皮粘膜細胞層分泌一種19個氨基酸殘基的組蛋白H2A抗菌肽parasinⅠ,具有廣譜強抗菌活性,其抗菌活性是蛙皮素mainin 2的12~100倍。目前,從魚類分離得到49種以上抗菌肽。防禦素是貽貝等海洋軟體動物的重要抗微生物肽,迄今發現的貽貝防禦素根據其初級結構、性質和共有的半胱氨酸序列分為Defensin、mytilin和myticin 3種。蝦經細菌感染後可誘導多種基因表達,其中含有多種抗菌肽基因。自1997年首次報道甲殼動物抗菌肽氨基酸全序列以來,從甲殼類動物如對蝦血細胞中分離出多種抗菌肽。
(5)植物抗菌肽植物中也存在一些結構上與昆蟲、哺乳動物防禦素結構相似的植物抗菌肽,稱為植物防禦素。大多數植物抗菌肽對植物病原具有良好活性,部分植物抗菌肽對革蘭氏陽性菌、陰性菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞均有毒性。Thi-onins是最早從植物中分離的抗菌肽。
(6)細菌抗菌肽細菌抗菌肽又稱細菌素(bacteriocin),包括陽離子肽和中性肽,革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均可分泌。細菌中已發現的抗菌肽有桿菌肽(Bacitracin)、短桿菌肽S(Gramicidin S)、多粘菌素E(Polymyxin E)和乳鏈菌肽(Nisin)4種類型。目前,APD數據庫中就收錄的細菌素有119種,其中乳酸鏈球菌肽nisin是由乳球菌產生的含3~4個氨基酸殘基的短肽,它是一種耐酸性物質,即使在胃這樣低pH環境中穩定性也很高,能抑制革蘭氏陽性菌如梭狀芽孢桿菌和李氏桿菌。Bacillus spp.產生的桿菌肽mersacidin對"超級耐藥菌"---耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)具有良好的抑制作用,通過腹腔給藥可以清除MRSA感染小鼠血液、肺、肝、腎、脾等臟器中的細菌,並且對小鼠各器官沒有造成明顯的損害。

功能

抗菌肽具有廣譜抗菌活性，可以快速查殺靶標，並且其中很多是純天然的肽，使它迅速成為潛在的治療藥物#抗菌肽的治療範圍為:革蘭氏陰性細菌、革蘭氏陽性細菌、真菌、寄生蟲、腫瘤細胞等。

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效應

抗菌肽具有廣譜抗菌活性，對細菌有很強的殺傷作用，尤其是其對某些耐藥性病原菌的殺滅作用更引起了人們的重視。除此之外，人們還發現，某些抗菌肽對部分病毒、真菌、原蟲和癌細胞等有殺滅作用，甚至能提高免疫力、加速傷口癒合過程。抗菌肽的廣泛的生物學活性顯示了其在醫學上良好的應用前景。

作用機制

自從發現抗菌肽以來，已對抗菌肽的作用機理進行了大量研究。目前已知的是，抗菌肽是通過作用於細菌細胞膜而起作用的，在此基礎上，提出了多種抗菌肽與細胞膜作用的模型。但嚴格地說，抗菌肽以何種機制殺死細菌至今還沒有完全弄清楚。目前一般認為,Cecropin類抗菌肽作用於細胞膜，在膜上形成跨膜的離子通道，破壞了膜的完整性，造成細胞內容物泄漏，從而殺死細胞。對於抗菌肽破壞膜的完整性，使細胞內外屏障喪失，從而殺死細菌這一觀點已得到基本統一的認識，但對其具體作用過程、是否存在特異性的膜受體、有無其它因子協同等問題尚不十分清楚，存在不同看法。不同抗菌肽的作用機制可能不一樣，尚有待進一步研究。^[2]

發展現狀

迄今為止，從不同的生物體內誘導分離獲得的抗菌肽已不下200多種，僅從昆蟲中分離獲得的就多達170餘種。人們根據抗菌肽的來源及結構性質進行了分類。根據抗菌肽的結構，可將其分為5類：

具有螺旋結構的線性多肽

cecropins是第一個被發現的動物抗菌肽，1980年，由Boman等從美國天蠶蛹中分離得到。該類多肽抗生素一般含有37~39個氨基酸殘基，不含半胱氨酸，其N端區域具有強鹼性，可形成近乎完美的雙親螺旋結構，而在C端區域可形成疏水螺旋，兩者之間有甘氨酸和脯氨酸形成的鉸鏈區，多數多肽的C端被酰胺化，酰胺化對其抗菌活性具有重要作用。此後，人們相繼從家蠶、柞蠶、果蠅、麻蠅中分離到了cecropins類抗菌肽。1989年，Lee等人從豬小腸中分高到了cecropin P1，說明了cecropins可能在動物中廣泛存在。cecropins對革蘭陽性菌、陰性菌部具有很強的殺傷力，而對真菌和真核細胞沒有毒性。目前cecropins已被人工合成並已商品化。againins也是較早發現的一類具有雙親螺旋結構的抗菌肽。最初是從蟾蜍的皮膚中分離得到的，後來在哺乳動物的神經組織和腸組織中發現了其類似物。magainins對革蘭陽性菌、陰性菌、真菌、原生動物都有殺傷作用，但是對革蘭陰性菌的活性比cecropins要低10倍左右。此外，從一些動物的再生性器官和兩棲類的多種組織器官中分離得到了一些具有螺旋結構的多肽，如來源於南美蛙的dermaseptin和來源於樹蛙的bombininh。

富含某種氨基酸的線性多肽

apidaecins是從蜜蜂中分離得到的富含脯氨酸的多肽抗生素，一般含有16~18個氨基酸殘基，其中脯氨酸含量高達33%，精氨酸含量可達17%。apidaecins對某些革蘭陰性菌具有很強的活性，而對革蘭陽性菌不起作用。apidaecins對某些革蘭陰性的植物病原菌和腸桿菌科的致病菌的高殺傷力，使其在植物抗細菌病基因工程和食品工業中有着很好的應用前景。drosocin是來源於果蠅的一種富含脯氨酸的抗菌肽，在結構上與apidaecins具有一定的相似性，但是在其11位的蘇氨酸羥基上連接着一個O-二糖鏈(-N-乙酰半乳糖胺-半乳糖。)oleoptericin和hemiptericin分別來源於鞘翅目和半翅目昆蟲，一級結構中富含甘氨酸，分子量一般較大。Oppenheim等人從人的腮腺和下頜腺分泌物中分離得到了一組富含組氨酸的抗菌肽，長度在7~38個氨基酸殘基不等，被稱為histatins。對於引起口腔感染的多種微生物具有活性。indolicidin是來源於牛中性粒細胞的多肽抗生素，因其13個氨基酸中含有5個色氨酸而得名。其C端是酰胺化的。對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌都具有很強的殺菌活性。

含有一個二硫鍵的多肽

這是一類數量很少的抗菌肽，第1個被發現的這類多肽是bactenecin，來源於牛中性粒細胞。其12個氨基酸中含有4個精氨酸，在其第2位和第11位氨基酸殘基間形成二硫鍵。bactenecin對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌都有活性。這類多肽中還包括一些來源於蛙類皮膚的多肽抗生素，一般在C端有一個由7個氨基酸形成的"loop"和一個長的N端"尾巴"，如brevinin-1,brevinin-2。含有兩個或兩個以上二硫鍵的多肽，這類多肽的典型代表是defensins，最初發現的α-defensins來源於哺乳動物的組織中，一般含有29~34個氨基酸殘基，其中6個保守的半胱氨酸形成3個分子內二硫鍵，此外，其第6位和第15位的精氨酸，第24位的甘氨酸也是保守的。α-defensins可形成3層的β片層結構，通過3個二硫鍵和Arg-6與Glu-24之間的鹽橋而被穩定。目前，defensins已被合成並已商品化。defensins對多種細菌和某些真菌具有殺傷作用，並且對真核細胞有一定的毒性。defensins對革蘭陽性菌的活性比革蘭陰性菌強。defenssins的活性比cecropins弱，並且通常在低離子強度下起作用。 β-defensins比α-defensins大一些，一般含有38~42個氨基酸殘基。都含有3個二硫鍵和4~8個精氨酸。昆蟲defensins在C末端與α-defensins相似，但是只有兩個β片層結構，中間有一段α螺旋起穩定作用，主要對革蘭陽性菌起作用，而對真菌沒有作用。植物defensins一般有45~54個氨基酸殘基，可形成4個二硫鍵，3個β片層結構和一個α螺旋結構。植物defensins一般只對真菌起作用而對細菌沒有作用。不同植物defensins對真菌的抗菌譜不同。 thionins也是一類來源於植物的多肽抗生素，含有45~47個氨基酸殘基，有6個或8個半胱氨酸形成的3個或4個二硫鍵。其二級結構可形成2個反平行的α螺旋結構和2個反平行的β片層結構。thionins抑制多種植物致病細菌和真菌，但是對假單胞菌屬和歐文氏菌屬的細菌不起作用。

羊毛硫抗生素

羊毛硫抗生素(1antibiotics)是指一些由細菌產生的，由基因編碼在核糖體中合成，經翻譯後加工而含有一些特殊有機基團的多肽抗生素。其中研究最廣泛的是nisin。它是來源於乳酸菌的一種抗菌肽，成熟多肽由34個氨基酸組成，含有羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸等特殊基因。主要對革蘭陽性菌起作用，而對革蘭陰性菌不起作用，已被廣泛應用作食品保鮮劑。nisin及其類似物在醫藥上的應用研究也正在進行。