人凝血酶原复合物案例查看源代码讨论查看历史

来自 网络 的图片

求真百科的内容仅供参考，并不能视为专业意见。任何医药相关资讯，应谘询专业人士。

人凝血酶原复合物案例人凝血酶原复合物案例-【治疗先天性和获得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅹ缺乏症（单独或联合缺陷）】，前国内市场需求量大，且制品供应不足，存在巨大的供应缺口。康宝集团在此背景下，投入巨大资金积极开展人凝血酶原复合物制品的研发。人凝血酶原复合物（Fibrinogen）简称PCC，是一种供静脉输注，促进血液凝固的止血制剂，含有凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、凝血因子Ⅶ（稳定因子）、凝血因子Ⅸ（抗乙型血友病因子）和凝血因子X（自身凝血酶Ⅲ）。这是一组依赖维生素K在肝脏合成的凝血因子，因而也称为“维生素K依赖因子”。PCC属糖蛋白，分子中均含有特殊的氨基酸残基—r羧基谷氨酸（Gla），Gla是可以与钙离子结合的氨基酸，它的存在使依赖维生素K凝血因子具有与金属离子结合的性质。依赖维生素K凝血因子与钙离子结合后发生构象改变，从而显露出与磷脂膜结合的特征，并进而参与血液凝固过程。依赖维生素K凝血因子都是丝氨酸蛋白酶（原），它们的催化区在结构和氨基酸顺序上与糜蛋白和胰蛋白酶同源。另外，这类因子氨基酸末端区的氨基酸顺序相似，Gla即集中在肽链氨基末端的前45个氨基酸残基组成的肽段中，这一肽段被称为“Gla区”。这些因子有相似的理化性质，具有相似的分子量、等电点、电泳迁移率，其相对分子量为：54～71KD，等电点为4.1～4.6。

简介

人凝血酶原复合物系由健康人的血浆，经低温乙醇蛋白分离法分离纯化，并经病毒灭活处理，冻干制成，含稳定剂，不含防腐剂和抗生素。主要成分为凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、凝血因子Ⅶ（稳定因子）、凝血因子Ⅸ（抗乙型血友病因子）和凝血因子X，人凝血酶原复合物按照药品注册管理办法的分类要求，属治疗用生物制品，主要用于治疗先天性和获得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症，包括：

（1）凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症包括乙型血友病；

（2）抗凝剂过量、维生素K缺乏症；

（3）因肝病导致的凝血机制紊乱；

（4）各种原因所致的凝血酶原时间延长而拟作外科手术患者；

（5）治疗已产生因子Ⅷ抑制物的甲型血友病患者的出血症状；

（6）逆转香豆素类抗凝剂诱导的出血。

我公司从2006年开始本品研发，2011年7月获得了人凝血酶原复合物《药物临床试验批件》，2012年3月我公司获得了人凝血酶原复合物《药品补充申请批件》（批件号：2012B00391）；2013年我司启动了人凝血酶原复合物预防及治疗乙型血友病的有效性和安全性；2015年05月申请药品生产注册，受理号为CXSS1500007；2019年9月获得国家药监局药品注册批件。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

本品含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，系由健康人混合血浆提取制成。因子Ⅸ参与内源性凝血系统，在因子Ⅺa及Ca2+存在下，使其转化因子Ⅺa，进而促进凝血酶原转化为凝血酶。乙型血友病为遗传性因子Ⅸ缺乏症，其轻、中及重型血浆因子Ⅸ浓度各为正常的＞5%、1%～5%及＜1%。给予因子Ⅸ使其血浆浓度维持在正常之25%～40%为止血所必需。因子Ⅶ参与外源性凝血系统，在因子Xa和Ⅸa存在下使其转化为因子Ⅶa，并与组织因子共同活化因子Ⅹ。当因子Ⅶ缺乏时，补充本品亦可预防及治疗出血。本品治疗甲型血友病出血的机制尚不清楚，但其中的凝血因子可绕过因子Ⅷ而直接活化因子Ⅹ，进而促进凝血酶的生成。香豆素类药物及茚满二酮抑制维生素K合成，从而影响因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化。给予本品可克服抗凝作用。

本品静脉注射后达峰时间为10～30分钟。因子Ⅸ的分布半衰期为3～6小时，消除半衰期为18～32小时。

（1）一般无不良反应，快速滴注时可引起发热、潮红、头疼等副反应，减缓或停止滴注，上述症状即可消失。

（2）少数患者会出现颜面潮红、眼脸水肿、皮疹及呼吸急促等过敏反应，严重者甚至血压下降或过敏性休克。

（3）本品含红细胞凝集素（抗A、抗B），A、B或AB型患者大量输注时，偶可发生溶血。

张猛，梁小明等对PCC的溶血性及血管刺激性进行了评价。以家兔红细胞作为体外受试对象检测PCC的溶血性，分别加入0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 mL的供试品（8 IU／mL），观察3 h内的细胞溶血和红细胞凝聚情况，同时设阴性对照组（氯化钠注射液）和阳性对照组（纯化水）。采用家兔同体左右侧自身对照法检测PCC 的血管刺激性，右侧耳缘静脉给予浓度为8 IU／mL的供试品溶液，左侧耳缘静脉给予0.9%氯化钠注射液（阴性对照），采用注射泵给药，每次10 mL／kg，1次／d，连续给药3 d，观察注射部位血管刺激性症状，并进行病理组织学检查。结果阴性对照管未见溶血和红细胞凝聚现象，阳性对照管始终呈溶血状态，各剂量供试品管3 h内均未出现溶血及红细胞凝聚。各组动物两侧耳缘部真皮内均见炎症细胞浸润，炎症反应相似，为非特异性病理改变，与供试品刺激无关。结论8 IU／mL的PCC注射液对家兔未产生溶血性和血管刺激性。

郭心怡、张宝献等对人凝血酶原复合物进行了小鼠急性毒性实验研究和家兔红细胞的体外溶血试验研究，结果表明临床剂量安全无毒、不会产生溶血或红细胞聚集作用。

该药物临床试验数据与结果分析（重点阐述）

在疗效方面，本次研究中，所有受试者均有出血症状，故首次用药剂量按不同出血程度（轻度，中度，重度）的输注剂量作为主要疗效指标，输注人凝血酶原复合物（PCC）可显著提高在输注后30分钟的因子IX的活性输注效率值，达到（90.44±25.60）%。PPS集等同于FAS集。作为次要疗效指标，首次次输注后24小时受试者出血症状和体征的总改善（优良+改善）率能达到良好水平，为98.5%，由此提示给予首次人凝血酶原复合物输注后即能获得良好的改善出血症状的疗效。第1次输注后30分钟和24小时的IX因子活性平均变化值（升高幅度）较基线值分别提高了（25.99±10.86）%和（7.32±3.54）%，并均具有显著性统计学意义，P <0.0001。

本次试验首次第1次输注后30分钟，IX因子活性较基线提高的平均变化值(提升幅度)为（25.99±10.86）%，虽然本试验首次第1次输注后30分钟的IX因子活性较基线提高的平均变化值（主要疗效指标）高于上面提到的试验中的相对应的变化值，由于本试验的受试者均有出血症状，用药的剂量要大于上述的国外试验，故总体看来本试验的首次第1次输注后30分钟的IX因子活性较基线提高的平均变化值与国外PCC试验的基本相近，有可比性。

在安全性方面，至少发生一次的不良事件发生率31.0%（22/69），至少发生一次的不良反应发生率12.59%(9/69)，2例因AE导致试验药物剂量调整的病例发生率为2.8%，无死亡病例。不良反应发生率最高的为轻中度药物输注反应11.6% (8/69），包括发热8.68%（在6例发热型药物输注反应中，有1例（#05004）的发热原因与未按方案的要求将药品稀释至50ml/每瓶，导致输注的浓度相对过高有一定关系，其余5例受试者的发热经研究者判断为与试验药有关），寒战2.9%，心悸和外周发冷各为1.4%，这里值得指出的是规范地按方案的要求来输注PCC（如在输注前将PCC稀释至50ml/每瓶，或PCC一次性配置后最好在1小时内完成输注，或遇到PCC输注量较大时应采用分批次配置以替代一次性配置）都将有助于降低药物输注反应的发生; 其次为轻中度神经系统的症状5.8%（包括头痛4.3%，和头晕1.45%）。SAE共发生2.9%（2/69），包括上消化道出血和外伤出血各1例，均为中度,并缓解后无后遗症，均判定与试验药无关。实验室检查中，2.9%发生轻度血钾降低；1例受试者（#01015）出现多种轻度血生化异常，表现为分别是ALT 为84，AST 为95，直接胆红素为8，总胆红素为28。在输注后第90天转归无变化，但均判定与试验药无关。尿常规中有12.5%有尿胆原升高率。所有异常均在输注后90天恢复至正常水平。有2例（2.9%）受试者发生有临床意义的心电图异常，（1例在输注后24小时发生不完全性左室传导阻滞，到第90天转变为窦性心律,左心室高电压，另1例为在输注后24小时正常，到第90天发生窦性心律不齐，ST段改变，），但均判定与试验药无关。

综上所述，输注人凝血酶原复合物能提高血液中凝血因子IX的浓度，改善血友病乙患者的凝血功能，从而达到止血或预防出血的较好疗效，且安全性总体良好。