人凝血酶原複合物案例

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人凝血酶原複合物案例人凝血酶原複合物案例-【治療先天性和獲得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅹ缺乏症（單獨或聯合缺陷）】，前國內市場需求量大，且製品供應不足，存在巨大的供應缺口。康寶集團在此背景下，投入巨大資金積極開展人凝血酶原複合物製品的研發。人凝血酶原複合物（Fibrinogen）簡稱PCC，是一種供靜脈輸注，促進血液凝固的止血製劑，含有凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、凝血因子Ⅶ（穩定因子）、凝血因子Ⅸ（抗乙型血友病因子）和凝血因子X（自身凝血酶Ⅲ）。這是一組依賴維生素K在肝臟合成的凝血因子，因而也稱為「維生素K依賴因子」。PCC屬糖蛋白，分子中均含有特殊的氨基酸殘基—r羧基穀氨酸（Gla），Gla是可以與鈣離子結合的氨基酸，它的存在使依賴維生素K凝血因子具有與金屬離子結合的性質。依賴維生素K凝血因子與鈣離子結合後發生構象改變，從而顯露出與磷脂膜結合的特徵，並進而參與血液凝固過程。依賴維生素K凝血因子都是絲氨酸蛋白酶（原），它們的催化區在結構和氨基酸順序上與糜蛋白和胰蛋白酶同源。另外，這類因子氨基酸末端區的氨基酸順序相似，Gla即集中在肽鏈氨基末端的前45個氨基酸殘基組成的肽段中，這一肽段被稱為「Gla區」。這些因子有相似的理化性質，具有相似的分子量、等電點、電泳遷移率，其相對分子量為：54～71KD，等電點為4.1～4.6。

目錄

簡介

人凝血酶原複合物系由健康人的血漿，經低溫乙醇蛋白分離法分離純化，並經病毒滅活處理，凍干製成，含穩定劑，不含防腐劑和抗生素。主要成分為凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、凝血因子Ⅶ（穩定因子）、凝血因子Ⅸ（抗乙型血友病因子）和凝血因子X，人凝血酶原複合物按照藥品註冊管理辦法的分類要求，屬治療用生物製品，主要用於治療先天性和獲得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症，包括：

（1）凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症包括乙型血友病；

（2）抗凝劑過量、維生素K缺乏症；

（3）因肝病導致的凝血機制紊亂；

（4）各種原因所致的凝血酶原時間延長而擬作外科手術患者；

（5）治療已產生因子Ⅷ抑制物的甲型血友病患者的出血症狀；

（6）逆轉香豆素類抗凝劑誘導的出血。

我公司從2006年開始本品研發，2011年7月獲得了人凝血酶原複合物《藥物臨床試驗批件》，2012年3月我公司獲得了人凝血酶原複合物《藥品補充申請批件》（批件號：2012B00391）；2013年我司啟動了人凝血酶原複合物預防及治療乙型血友病的有效性和安全性；2015年05月申請藥品生產註冊，受理號為CXSS1500007；2019年9月獲得國家藥監局藥品註冊批件。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

本品含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，系由健康人混合血漿提取製成。因子Ⅸ參與內源性凝血系統，在因子Ⅺa及Ca2+存在下，使其轉化因子Ⅺa，進而促進凝血酶原轉化為凝血酶。乙型血友病為遺傳性因子Ⅸ缺乏症，其輕、中及重型血漿因子Ⅸ濃度各為正常的＞5%、1%～5%及＜1%。給予因子Ⅸ使其血漿濃度維持在正常之25%～40%為止血所必需。因子Ⅶ參與外源性凝血系統，在因子Xa和Ⅸa存在下使其轉化為因子Ⅶa，並與組織因子共同活化因子Ⅹ。當因子Ⅶ缺乏時，補充本品亦可預防及治療出血。本品治療甲型血友病出血的機制尚不清楚，但其中的凝血因子可繞過因子Ⅷ而直接活化因子Ⅹ，進而促進凝血酶的生成。香豆素類藥物及茚滿二酮抑制維生素K合成，從而影響因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化。給予本品可克服抗凝作用。

本品靜脈注射後達峰時間為10～30分鐘。因子Ⅸ的分布半衰期為3～6小時，消除半衰期為18～32小時。

（1）一般無不良反應，快速滴注時可引起發熱、潮紅、頭疼等副反應，減緩或停止滴注，上述症狀即可消失。

（2）少數患者會出現顏面潮紅、眼臉水腫、皮疹及呼吸急促等過敏反應，嚴重者甚至血壓下降或過敏性休克。

（3）本品含紅細胞凝集素（抗A、抗B），A、B或AB型患者大量輸注時，偶可發生溶血。

張猛，梁小明等對PCC的溶血性及血管刺激性進行了評價。以家兔紅細胞作為體外受試對象檢測PCC的溶血性，分別加入0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 mL的供試品（8 IU／mL），觀察3 h內的細胞溶血和紅細胞凝聚情況，同時設陰性對照組（氯化鈉注射液）和陽性對照組（純化水）。採用家兔同體左右側自身對照法檢測PCC 的血管刺激性，右側耳緣靜脈給予濃度為8 IU／mL的供試品溶液，左側耳緣靜脈給予0.9%氯化鈉注射液（陰性對照），採用注射泵給藥，每次10 mL／kg，1次／d，連續給藥3 d，觀察注射部位血管刺激性症狀，並進行病理組織學檢查。結果陰性對照管未見溶血和紅細胞凝聚現象，陽性對照管始終呈溶血狀態，各劑量供試品管3 h內均未出現溶血及紅細胞凝聚。各組動物兩側耳緣部真皮內均見炎症細胞浸潤，炎症反應相似，為非特異性病理改變，與供試品刺激無關。結論8 IU／mL的PCC注射液對家兔未產生溶血性和血管刺激性。

郭心怡、張寶獻等對人凝血酶原複合物進行了小鼠急性毒性實驗研究和家兔紅細胞的體外溶血試驗研究，結果表明臨床劑量安全無毒、不會產生溶血或紅細胞聚集作用。

該藥物臨床試驗數據與結果分析（重點闡述）

在療效方面，本次研究中，所有受試者均有出血症狀，故首次用藥劑量按不同出血程度（輕度，中度，重度）的輸注劑量作為主要療效指標，輸注人凝血酶原複合物（PCC）可顯著提高在輸注後30分鐘的因子IX的活性輸注效率值，達到（90.44±25.60）%。PPS集等同於FAS集。作為次要療效指標，首次次輸注後24小時受試者出血症狀和體徵的總改善（優良+改善）率能達到良好水平，為98.5%，由此提示給予首次人凝血酶原複合物輸注後即能獲得良好的改善出血症狀的療效。第1次輸注後30分鐘和24小時的IX因子活性平均變化值（升高幅度）較基線值分別提高了（25.99±10.86）%和（7.32±3.54）%，並均具有顯著性統計學意義，P <0.0001。

本次試驗首次第1次輸注後30分鐘，IX因子活性較基線提高的平均變化值(提升幅度)為（25.99±10.86）%，雖然本試驗首次第1次輸注後30分鐘的IX因子活性較基線提高的平均變化值（主要療效指標）高於上面提到的試驗中的相對應的變化值，由於本試驗的受試者均有出血症狀，用藥的劑量要大於上述的國外試驗，故總體看來本試驗的首次第1次輸注後30分鐘的IX因子活性較基線提高的平均變化值與國外PCC試驗的基本相近，有可比性。

在安全性方面，至少發生一次的不良事件發生率31.0%（22/69），至少發生一次的不良反應發生率12.59%(9/69)，2例因AE導致試驗藥物劑量調整的病例發生率為2.8%，無死亡病例。不良反應發生率最高的為輕中度藥物輸注反應11.6% (8/69），包括發熱8.68%（在6例發熱型藥物輸注反應中，有1例（#05004）的發熱原因與未按方案的要求將藥品稀釋至50ml/每瓶，導致輸注的濃度相對過高有一定關係，其餘5例受試者的發熱經研究者判斷為與試驗藥有關），寒戰2.9%，心悸和外周發冷各為1.4%，這裡值得指出的是規範地按方案的要求來輸注PCC（如在輸注前將PCC稀釋至50ml/每瓶，或PCC一次性配置後最好在1小時內完成輸注，或遇到PCC輸注量較大時應採用分批次配置以替代一次性配置）都將有助於降低藥物輸注反應的發生; 其次為輕中度神經系統的症狀5.8%（包括頭痛4.3%，和頭暈1.45%）。SAE共發生2.9%（2/69），包括上消化道出血和外傷出血各1例，均為中度,並緩解後無後遺症，均判定與試驗藥無關。實驗室檢查中，2.9%發生輕度血鉀降低；1例受試者（#01015）出現多種輕度血生化異常，表現為分別是ALT 為84，AST 為95，直接膽紅素為8，總膽紅素為28。在輸注後第90天轉歸無變化，但均判定與試驗藥無關。尿常規中有12.5%有尿膽原升高率。所有異常均在輸注後90天恢復至正常水平。有2例（2.9%）受試者發生有臨床意義的心電圖異常，（1例在輸注後24小時發生不完全性左室傳導阻滯，到第90天轉變為竇性心律,左心室高電壓，另1例為在輸注後24小時正常，到第90天發生竇性心律不齊，ST段改變，），但均判定與試驗藥無關。

綜上所述，輸注人凝血酶原複合物能提高血液中凝血因子IX的濃度，改善血友病乙患者的凝血功能，從而達到止血或預防出血的較好療效，且安全性總體良好。