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ACE2与新冠病毒作用。图片来源:新型冠状病毒感染的潜在有效治疗药物之开发

ACE2（英语:Angiotensin-converting enzyme 2，简称ACE2），译为: 血管收缩素转化酶2（或血管张力素转化酶2），是在气道上皮细胞表面的膜受体。近期与SARS冠状病毒和HCoV-NL63的Spike棘突蛋白结合相互作用，由棘突蛋白的RBD结构域介导，是膜融合过程中的重要关键，血管张力素转化酶2（ACE2）受体阻断剂（blocker）被视为对抗新冠病毒潜力药物之一。

概述

ACE2（血管收缩素转化酶2）是一种能催化血管收缩素I转化为血管收缩素或血管收缩素II转化为血管收缩素的外肽酶。外肽酶是一种金属蛋白酶，全长805个氨基酸。它是具有单个细胞外催化结构域的I型跨膜糖蛋白。ACE2为世人所知是在2000年被鉴定为ACE同源物，与ACE均属于肾素-血管紧张素系统。但两者功能相反，是相互制衡的作用，它们共同参与了调节心血管系统的正常和平衡状态。像ACE一样，ACE2具有两个域：一个氨基末端催化域和一个羧基末端域。催化结构域具有一个称为锌金属肽酶结构域（HEXH基序）的活性位点，与ACE的氨基结构域显示41.8％的序列同一性。

医学上，病毒一般是由核酸内核与蛋白外壳构成，但它没有自主复制能力，需要侵染宿主细胞，藉其核酸合成系统及蛋白来完成复制和扩增。ACE2基因编码的蛋白属于二肽基羧二肽酶的血管收缩素转化酶家族。 ACE2和ACE都属于肾素-血管收缩素-醛固酮系统（RAAS）和激肽释放酶-缓激肽系统（KKS）家族。aCE2的羧基末端结构域与Collectrin具有48％的序列同一性。Collectrin是一种非催化蛋白，在肾氨基酸重吸收，胰腺β细胞增殖和可能的胰岛素胞吐中起关键作用。 参考蛋白数据UNIPROT(https://www.uniprot.org/uniprot/Q9BYF1)。

ACE2与人体细胞高度亲和性造成快速传染

新冠肺炎疫情全球爆发后，ACE2重新引起了人们的关注。研究显示，病毒还使用ACE2作为宿主细胞进入的受体，是故，阻断S蛋白和ACE2之间的相互作用是预防或治疗冠状病毒感染的有效方法。从理论上讲，病毒体和表面ACE2均可作为治疗干预的目标，可以使用可溶性刺突蛋白或封闭抗体来封闭ACE2，从而防止病毒感染。另一方面，可溶的ACE2-Fc融合蛋白可用于封闭病毒体上的S1蛋白，从而获得相同的结果。值得注意的是，ACE2除了介导宿主细胞进入外，还可能在呼吸系统疾病的发病中起其他作用。ACE2是肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要调节剂 ACE2通过将其转化为血管紧张素1-7负调节血管紧张素II的活性。在RSV和禽流感（H5N1 ）感染所致的肺损伤中已观察到ACE2的失调。ACE2-Fc融合蛋白的给药已证明可减轻动物模型的呼吸道症状。

图片来源:ACE2

研究显示与SARS冠状病毒同受体

ACE2蛋白多个结构域可与病毒刺突蛋白结合，作为SARS-CoV和HCoV-NL63两种冠状病毒的受体。

2020年1月21日，中国大陆上海巴斯德研究所通过对新型冠状病毒（COVID-19 ）S-蛋白结构的模型分析，率先推测新冠病毒与SARS病毒一样，通过人体细胞表面ACE2受体的介导作用进行入侵，感染呼吸道上皮细胞。其后，武汉病毒研究所石正丽团队于2月3号在自然《Nature》期刊发表文章证实，新冠病毒与SARS冠状病毒使用相同的细胞受体ACE2。

主要作用

早期研究发现，ACE2主要位于心脏，肾脏和睾丸中，并在许多其他组织（尤其是结肠和肺）中都有存在值。后来的研究表明ACE2在其他器官如肝和肠中也起著作用。ACE和ACE2都属于M2金属蛋白酶家族，其活性位点结构域暴露于细胞外表面，以促进循环肽的代谢。如上所述，ACE和ACE2均使用锌催化的反应来协调活性位点中的保守组氨酸，以促进水分子对底物的羰基键的亲核攻击并形成非共价键合的中间体。

与ACE不同的是，ACE2是肾素-血管收缩素系统（RAS）的抑制剂。当ACE催化血管收缩素I（AngI）转化为有效的血管收缩素II（AngII）时，ACE2裂解Ang I产生无活性的血管收缩素1-9肽（Ang 1-9）。 ACE可以将Ang 1-9转换为血管收缩素1-7（Ang 1-7）。

另一方面，ACE2可以将AngII水解为Ang（1-7），水解AngII的效率是AngI的400倍。这表明ACE2主要通过水解AngII产生Ang 1-7。此外，Ang 1-7对Mas受体起作用，对舒张血管发挥心血管保护作用，抗炎，抗增殖，抗纤维化，抗肺泡上皮细胞凋亡和抗氧化应激，从而拮抗生物学作用。 Ang II在生物体内，ACE /AngⅡ/ AT1R轴与ACE2 / Ang 1-7 / MAS轴彼此平衡，不仅弥补了不足，而且还防止了校正过度。

ACE2对Ang II的1型和2型受体具有很强的亲和力，并调节血压，体液平衡，炎症，细胞增殖，肥大和纤维化。此外，ACE2的组织特异性表达表明它可能在调节心血管和肾脏功能以及生育能力中发挥作用。

入侵人体

肺部浸润伤害

新冠病毒通过ACE2入侵人体，在心血管系统，主要在肺部疾病为病毒的受体。 研究找到病毒的棘蛋白（S蛋白）是介导病毒入侵宿主细胞的关键蛋白。通过将S蛋白与ACE2结合而侵入肺细胞。ACE2与新冠病毒的RBD（受体结合域）之间的亲和力比其与SARS病毒的RBD的亲和力高10至20倍。 SARS-CoV-2的S蛋白以三聚体的形式存在。每个单体包含大约1,300个氨基酸，其中300个以上的氨基酸构成“受体结合域”（RBD），其中S蛋白与ACE2结合。

进入人体后，病毒激活免疫系统，并通过细胞因子和炎性因子引起肺损伤。损伤肺部的病理路径，发现ACE2的表达下调，导致肺中ACE2的水平降低。虽然ACE的水平不受影响。肺中ACE2和ACE的失衡，AngII水平升高会过度激活肺中的AT1a受体，从而导致肺中的毛细血管通透性增加。然后发生肺水肿，引起干咳，并加剧炎症和细胞凋亡，加速肺损伤。同时，ACE2水平的降低导致Des-Arg缓激肽BK1受体途径的激活，进一步加重了症状造成肺部发炎浸润。

注意不以手碰眼

对于眼睛来说，ACE2通常位于上皮细胞的腔表面。这意味著SARS-CoV-2通过眼球表面感染人体的可能性非常低。但是，眼睛不仅是眼球，而且是上下眼睑的粘膜，因此，经常洗手而不用手揉眼睛对于保护自己免受SARS-CoV-2的侵害仍然很重要。

上呼吸道口鼻感染

入侵味觉嗅觉系统造成功能丧失

此外，肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞中的ACE2蛋白水平较高，这可以解释为什么COVID-19是下呼吸道疾病，但有些患者会出现腹泻症状。此外，鼻腔和口腔粘膜也具有ACE2受体表达，这表明必须戴口罩。所以近期从欧美地区返抵台湾的却诊患者会发生嗅觉和味觉丧失的原因推断和ACE2受体有关。

但是脾脏，胸腺，淋巴结，骨髓和免疫细胞都是ACE2阴性的。根据目前的数据，COVID-19对人体的最大伤害仍然是急性肺损伤。 ACE2受体器官主要在肾脏，心血管和胃肠道系统中表达。肺组织中，ACE2同时存在于I型和II型肺泡上皮细胞中。多项研究表明，SARS-CoV-2和SARS-CoV都通过人体细胞表面的ACE2受体进入人体细胞。因此，与没有ACE2的组织相比，SARS-CoV-2可以侵入表达ACE2的组织。这也为COVID-19的主要传播和预防方法奠定了理论基础。

新冠病毒研究

新型冠状病毒感染及复制的过程

2019-nCoV棘突蛋白的受体结合区域（receptor binding domain）与人体细胞的血管张力素转化酶 2（ACE2）受体结合后，宿主细胞启动让病毒单股RNA基因组进入的机转，RNA进入宿主细胞后开始合成复制酶（replicase）及转录酶（transcriptase），复制酶和转录酶的复合体(replicase-transcriptase complex)开始复制病毒的RNA并合成其结构蛋白（structural protein），参与的酵素包括 RNA-dependent RNA polymerase、RNA helicase、RNA 5′-triphosphatase、 exoribonuclease、N7-methyltransferase及 2′-Omethyltransferase等，接著完成复制的RNA与结构蛋白组合为成熟的病毒粒子（virion），最后病毒粒子以囊泡（vesicle）的形式被送至细胞表面，经由外泌作用（exocytosis）的方式释出原宿主细胞以感染新宿主。

潜在有效治疗药物

因为用于连接宿主细胞受体的冠状病毒棘突蛋白会发生关键性的非同义突变（nonsynonymous mutation），故容易造成已开发药物失去疗效（efficacy）。然而，仍有五种候选药物具有潜力可用于治疗2019-nCoV的感染，但需进一步的试验进行评估：血管张力素转化酶2（ACE2）受体阻断剂（blocker）：ACE2受体已被证明是2019-nCoV及SARS-CoV进入人体细胞的切入点，故ACE2受体阻断剂可阻止病毒进入人体，与下列药物都视为现阶段具有对抗2019-nCoV的潜力药物。

• 1. 瑞德西韦（Remdesivir）：美国生物制药公司-吉利德科学（Gilead Sciences）开发的实验性广谱型（broad-spectrum）抗病毒药物，属于新型的核苷酸类似物前药（a novel nucleotide analogue prodrug），能够抑制RNA病毒RNA-dependent RNA polymerase的活性。
• 2. 干扰素-β1b（interferon-β1b）:一种人体细胞受到病毒感染时所释放的信号蛋白，会与周围未受感染的细胞的相关受体结合，促使这些细胞合成抗病毒蛋白以防止进一步的感染。干扰素会增加蛋白激酶R（protein kinase R）的活性以减少蛋白质的合成，保护细胞免受病毒感染，另可诱发RNase L的活性以破坏RNA，造成病毒及宿主的蛋白质合成减少，使病毒复制失效。
• 3. 洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir）：这种由两种蛋白酶抑制剂Lopinavir和Ritonavir构成的组合药物原用于治疗爱滋病（acquired immunodeficiency syndrome）。
• 4. 3C-样蛋白酶（C30 endopeptidase, 3C-like protease, 3CLpro）抑制剂：基于2019-nCoV和SARS-CoV的基因组有相当程度（约80%）的同源性（homology），故可抑制SARS-CoV复制所需的3CLpro活性的抑制剂亦具有对抗2019-nCoV 的潜力。

COVID-19医疗进程

ACE2受体阻滞剂是潜力药物

血管收缩素转化酶2（ACE2）受体阻断剂（blocker）：ACE2受体已被证明是2019-nCoV及SARS-CoV进入人体细胞的切入点，故ACE2受体阻断剂可阻止病毒进入人体而具有对抗2019-nCoV的潜力。

2019年新型冠状病毒（coronavirus，COVID-19，2019-nCoV）借由其表面的棘突蛋白（spike protein）与人体细胞的血管张力素转化酶 2（angiotensin converting enzyme 2, ACE2）受体结合后可进入人体引发严重特殊传染性肺炎（武汉肺炎）。此种疾病若采用一般临床常用的抗病毒药物进行治疗，例如：神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor, e.g., Oseltamivir, Paramivir, Zanamivir, etc.）, Banciclovir, Acyclovir及Ribavirin均发现无效。幸运地，现在已初步发现对抑制2019-nCoV可能有效的药物包括：Remdesivir、interferon-β1b、Lopinavir/Ritonavir及 Chloroquine ，但这些药物对于严重特殊传染性肺炎的安全性和疗效仍需要经过进一步的临床试验进行评估。

随著ACE2暴露为新冠肺炎侵袭的靶标，阻断病毒和ACE2的结合已成为治疗方向之一。先前治疗SARS的研究发现，使用可溶性ACE2受体或抗ACE-2抗体来阻断新冠病毒与该受体的结合，从而破坏病毒感染细胞的过程。

ACE2和细胞蛋白酶TMPRSS2进入靶细胞

1月31日，Markus Hoffmann等人。德国莱布尼兹灵长动物研究所的科学家在bioRxiv上发表了一篇题为“新型冠状病毒2019（COVID-19）使用SARS冠状病毒受体ACE2和细胞蛋白酶TMPRSS2进入靶细胞”的文章。它说明新冠病毒通过受体ACE2进入人体，而细胞蛋白酶TMPRSS2用于触发SARS-CoV-2尖峰（SARS-CoV-2-S）。 TMPRSS2抑制剂可防止SARS-CoV-2进入，是一种治疗选择。最后，研究表明，恢复期SARS患者的血清中和了SARS-CoV-2-S的进入。这些发现揭示了新冠病毒和SARS冠状病毒感染之间的重要共性，并为抗病毒干预提供了潜在的靶标。

2月7日，美国约翰•霍普金斯医院的Robert L. Kruse博士发表了一篇文章“在暴发情景中治疗源自中国武汉的新型冠状病毒的治疗策略”。它揭示了与结合ACE2受体的阻滞剂相比，使用可溶性ACE2与免疫球蛋白Fc结构域（ACE2-Fc）融合可以阻止2019-nCoV的进入并帮助免疫系统建立持久的免疫力。另外，ACE2-Fc治疗还可以补充感染期间肺中ACE2水平的降低，从而直接治疗SARS急性呼吸窘迫症候群。

目前，冠状病毒的预防和治疗是科学和医学领域最紧迫的研究热点。除ACE2之外，是否还有其他针对SARS-CoV-2入侵的目标？我们结合了SARS研究，列出了与冠状病毒研究有关的以下目标：

APN位于细胞膜上。该蛋白质参与诸如肽切割，病毒感染，内吞作用和细胞信号转导的生物学过程。最近在骆驼和羊驼中发现了类似于hCoV-229E的冠状病毒，从蝙蝠到人的传播可能涉及这些中间宿主。这些病毒可能以结构保守的方式结合其宿主APN。

DPP4是第三种外切肽酶，已被发现是继ACE2和APN之后的冠状病毒受体。 DPP4以同型二聚体的形式存在于细胞表面，肽酶的二聚化取决于水解酶结构域与β螺旋桨叶片的IV延伸链之间的连接。因此，MERS-CoV RBD与DPP4的侧向结合不会破坏DPP4的二聚化。

AGO4核酸内切酶“切割” RNA

AGO4是一种核酸内切酶，可以“切割” RNA，并在RNA干扰和siRNA介导的基因沉默中起不可或缺的作用。 AGO4可以结合病毒来源的siRNA（vsiRNA）来介导病毒DNA和TGS的甲基化，从而抑制病毒的转录和复制。

IFITM3对多种病毒具有抑制活性，并有助于增强对H1N1流感病毒，西尼罗河病毒和登革热病毒的免疫力。研究表明，SARS冠状病毒的复制和SARS-CoV Spike蛋白介导的入侵受IFITM蛋白限制。 IFITM限制各种包膜病毒进入宿主，并独立于病毒受体表达来调节细胞嗜性。

抑制S蛋白-棘状蛋白关闭病毒门户

德国灵长类动物中心的感染生物学家的研究团队破解武汉肺炎（COVID-19）新型冠状病毒（SARS-CoV-2）入侵人体宿主细胞的方式，SARS-CoV-2 透过 SARS-CoV 受体 ACE2 进入宿主的肺细胞，然后丝胺酸蛋白酶 TMPRSS2 活化 SARS-CoV-2 的棘状蛋白（spike protein，又称 s 蛋白）。更重要的是在临床试验中证实，TMPRSS2 抑制剂 camostat mesylate 能阻止 SARS-CoV-2 进入肺细胞。该研究结果刊登于细胞期刊《Cell》。

来自德国哥廷根莱布尼茨灵长类动物研究所的灵长类动物研究中心的感染生物学家，与柏林大学慈善机构的同事一起，研究了新型冠状病毒SARS-CoV-2如何渗透细胞。 他们确定了一种病毒，对于病毒进入肺细胞至关重要，该酶是蛋白酶TMPRSS2。 已发现一种已知对TMPRSS2具有活性的经临床验证的药物可阻断SARS-CoV-2感染，并可能构成一种新的治疗选择（Cell）。

研究指出SARS-CoV-2 能使用与 SARS-CoV 同样的受体入侵细胞，该研究团队使用这二种病毒去感染一些细胞。然后发现，这二病毒能感染的细胞类型几乎完全一致，加上后续的序列比对也发现，SARS 病毒与 ACE2 结合的几个关键胺基酸在 SARS-CoV-2 中同样保守存在。另一些不结合 ACE2 的冠状病毒，其受体结合域的关键胺基酸，则没有出现在 SARS-CoV-2 中。上述实验证据皆能证实 SARS-CoV-2 能结合 ACE2。接著，该研究团队挑选一种对 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 不敏感的 BHK-21 细胞为模型。随后，他们分别在 BHK-21 细胞中表现 ACE2、MERS-CoV 受体 DPP4、以及轻微冠状病毒结合受体 APN。结果显示，只有 ACE2 表现时，SARS-CoV 和 SARS-CoV-2才能有效入侵 BHK-21 细胞。此外，抑制 ACE2 的血清，也能够抑制这二种病毒入侵 BHK-21 细胞。上述证据皆可证明 ACE2 正是 SARS-CoV-2 入侵细胞所需结合的受体。

他们也发现丝胺酸蛋白酶 TMPRSS2 能帮助 SARS-CoV-2 棘状蛋白负责接合宿主细胞上的各种蛋白质或糖蛋白，经过胞吞作用后，SARS-CoV-2 的外套膜与囊泡外膜融合，使内部核酸（RNA）释出于宿主细胞内。另外，他们发现 CatB/L（endosomal cysteine proteases cathepsin B and L） 也能协助 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 入侵人体细胞。如果将 TMPRSS2 抑制剂 camostat mesylate 和 CatB/L 抑制剂 E-64d 联合使用，则能完全抑制二种病毒入侵细胞。然而，仍以 TMPRSS2 的角色更为关键。

该研究团队也指出，TMPRSS2抑制剂 camostat mesylate 已经在日本获准上市。根据本研究显示，它可能具有抗武汉肺炎的潜力，期待有更多科学家能进一步探讨该药于武汉肺癌治疗的有效性和安全性。

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