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神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤,是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經母細胞瘤發生在2歲以內的嬰幼兒。神經母細胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤,15%的兒童腫瘤死亡率。對於4歲以下兒童,每一百萬人口的死亡率為10;對於4-9歲兒童,每一百萬人口的死亡率為4例。神經母細胞瘤屬於神經內分泌性腫瘤,可以起源於交感神經系統的任意神經脊部位。其最常見的發生部位是腎上腺,但也可以發生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經組織。目前已知有少數幾種人類腫瘤,可自發性地從未分化的惡性腫瘤退變為完全良性腫瘤。神經母細胞瘤就屬於其中之一。[1]

2018年12月7日,學術期刊Science發表了一項可能為治療神經母細胞瘤的新方法。

疾病簡介

不同神經母細胞瘤患者預後差別很大,也即神經母細胞瘤間存在廣泛的腫瘤異質性。根據高危因素的不同,神經母細胞瘤可以分為低危組、中危組和高危組。對於低危組神經母細胞瘤患者(最常見於嬰幼兒),靠單純的觀察或者是手術治療往往可以取得很好的效果;但是高危組神經母細胞瘤患者,即使綜合各種強化的治療方案,預後仍然不理想。嗅溝神經母細胞瘤一般被認為起源於嗅神經上皮;其分類至今尚存有爭議。因為其不屬於交感神經系統,所以嗅溝神經母細胞瘤應屬於獨立的一類腫瘤,與下文所述的神經母細胞瘤相混淆有所不同。[2]

臨床症狀

神經母細胞瘤的初發症狀不典型,因此在早期診斷有所困難。比較常見的症狀包括疲乏,食慾減退,發燒以及關節疼痛。腫瘤所導致的症狀取決於腫瘤所處的器官以及是否發生轉移。

腹腔的神經母細胞瘤一般表現為腹部膨隆以及便秘;胸腔神經母細胞瘤一般表現為呼吸困難;脊髓神經母細胞瘤一般表現為軀幹與肢體力量減退,患者往往會有站立、行走等困難;腿部以及髖部等骨頭的神經母細胞瘤可以表現為骨痛以及跛行;骨髓的破壞可以使患者由於貧血所導致的皮膚蒼白。大部分神經母細胞瘤(50-60%)在出現臨床表現前,已發生廣泛轉移。原發神經母細胞瘤最常見的發生部位為腎上腺(約占40%);其他原發器官包括頸部(1%), 胸腔(19%), 腹腔(30%),以及盆腔(1%)。另有一些罕見的病例,找不到原發病灶。罕見但具有特徵性的臨床表現包括脊髓橫斷性病變(脊髓壓迫,占5%), 頑固性腹瀉(腫瘤分泌血管活性腸肽,占4%),霍納綜合徵(頸部腫瘤,占2.4%),共濟失調(腫瘤的旁分泌所致,占1.3%),以及高血壓(腎動脈受壓或者是兒茶酚胺分泌,占1.3%)。[3]

發病原因

目前關於神經母細胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發現與神經母細胞瘤的發病相關。家族型神經母細胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的體細胞突變(somatic mutation)所導致。此外,在神經母細胞瘤還發現有許多分子突變。N-myc基因的擴增突變在神經母細胞瘤也很常見。其擴增類型呈雙向分布:在一個極端為3-10倍擴增,在另一個極端為100-300倍擴增。N-myc基因的擴增突變往往與腫瘤的擴散相關。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關。

由於神經母細胞瘤往往發生於嬰幼兒,因此有許多研究集中調查環境危險因素對懷孕以及孕期的影響。例如懷孕期間的是否接觸化學危險品、吸煙、飲酒、藥物、感染等。但是,這些研究尚未有明確的結果。

鑑別診斷

最終的診斷依賴於術後的病理,但同時也要綜合考慮患者的臨床表現以及其他的輔助檢查結果。

生化檢查

將近90%的神經母細胞瘤患者,其血液或尿液里兒茶酚胺及其代謝產物多巴胺高香草酸香草扁桃酸的濃度較正常人群有顯著升高。

影像檢查

另外一個檢測神經母細胞瘤的手段是間位腆代苄胍(meta-iodobenzylguanidine,mIBG)掃描。該檢查的分子機理為,間位腆代苄胍是去甲腎上腺素的功能類似物(analog),並可被交感神經元所攝取。當間位腆代苄胍與放射性物質如碘-131或者是碘-123耦聯後,即可作為放射性藥物而用於神經母細胞瘤的診斷以及療效監測。碘-123的半衰期為13小時,常作為檢測的優選手段;碘-131的半衰期為8天,其在大劑量使用時,可作為治療復發以及頑固性神經母細胞瘤。[4]

免疫組化學檢查

顯微鏡下,神經母細胞瘤呈現為藍染的小圓形細胞,菊花形排列。腫瘤細胞圍繞神經氈(neuropil)呈菊花形排列,與其他的腫瘤(如視神經母細胞瘤)圍繞血管呈菊花形排列有所不同。其他還有一些神經母細胞瘤所特異的免疫組化染色,用以與其他腫瘤(尤因肉瘤,淋巴瘤等)進行鑑別診斷。

腫瘤分期

國際神經母細胞瘤分期系統(International Neuroblastoma Staging System,INSS)於1986年建立並於1988年進行修訂。該系統基於腫瘤的原發器官以及轉移情況進行分期。

  • 1期:局限於原發器官,無轉移灶;
  • 2A期:次全切除的單側腫瘤;同側以及對側淋

巴結明確無轉移

  • 2B期:次全切除或者是全切除單側腫瘤;同側淋巴結有明確轉移,而對側淋巴結明確無轉移;
  • 3期:腫瘤跨中線侵襲,伴隨或未伴隨局部淋巴結轉移;或者是單側腫瘤伴有對側淋巴結轉移;或者是跨中線生長的腫瘤並伴有雙側淋巴結轉移;
  • 4期:腫瘤播散到遠處淋巴結骨髓,肝臟,或者是其他器官(除4S期所定義的器官之外)。
  • 4S期:小於1歲患兒;腫瘤局限於原發器官;腫瘤擴散局限於肝臟,皮膚,或者是骨髓(腫瘤細胞少於10%的骨髓有核細胞)。

始於2005年,全球幾個主要的兒童腫瘤研究協作組,開始就1990年至2002年間在歐洲日本美國加拿大以及澳大利亞地區收治的8800例神經母細胞瘤進行回顧性比對研究。根據該回顧性研究的結果,神經母細胞瘤根據風險程度的不同,進行重新分期(INRGSS)。該回顧性研究發現,12-18個月的神經母細胞瘤患兒具有良好的預後;據此,新的分類體系將不具有N-myc突變的12-18個月患兒從以前的高危組,重新劃分至中危組。該風險分類體系具體如下:

  • L1期:病灶局限且無影像學確定的危險因素;
  • L2期:病灶局限但具有影像學確定的危險因素;
  • M期:病灶發生轉移;
  • MS期:病灶發生特異性轉移(同上述的4S期);

新的風險分層體系將基於新的INRGSS分期體系、發病年齡、腫瘤級別、N-myc擴增狀態、11q染色體不均衡突變以及多核型因素,將神經母細胞瘤患者分為:極低危組、低危組、中危組以及高危組。

治療方法

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根據上述風險分層,治療也相應有所不同:

低危組

允許進行觀察,並待疾病進展或者有變化後才進行干預;或者進行手術治療,且往往可以治癒。

中危組

手術切除並輔以化療。

高危組

大劑量化療,手術切除,放療,骨髓/造血幹細胞移植,基於13-順維甲酸的生物治療,以及基於粒細胞集落刺激生物因子與白介素2的免疫治療。

疾病預後

經治療後,低危組患者治癒率超過90%,中危組患者治癒率介於70-90%之間。然而,高危組患者的治癒率僅為30%左右。近年來,隨着免疫治療以及新藥物的出現,高危組患者的預後有了一定的提高。

科研進展

德國研究人員可能發現了一種更好的方法來治療神經母細胞瘤患者,相關研究結果發表在2018年12月7日的Science期刊上。研究人員收集了400多個神經母細胞瘤樣品,分析它們的DNA,包括尋找參與維持染色體端粒的基因突變。他們發現這些基因突變與神經母細胞瘤的侵襲性之間存在相關性。低風險的神經母細胞瘤經常缺乏此類基因突變。中度風險的神經母細胞瘤更可能具有此類基因突變。高風險的神經母細胞瘤也具有此類基因突變,但是它們在其他的關鍵基因通路(比如RAS和/或p53通路)中發生突變。該研究結果可能為治療神經母細胞瘤提供新的方法,從而為醫生提供一種可靠的方法,用於在初步診斷時確定侵襲性腫瘤發生轉移的可能性到底有多大。

視頻

孩子為什麼會得神經母細胞瘤?

參考文獻