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甲磺酸氟馬替尼片中國首個自主研發的新型二代慢性髓性白血病類創新藥-- 甲磺酸氟馬替尼片（0.1g）,慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血幹細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15％，我國年發病率約為0.36/10萬，CML病人在診斷後兩年內的死亡率為20%到30%，而後每年25%的病人死亡，確診後的平均存活年數只有三到五年。2001年首個酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）伊馬替尼獲批上市，是真正意義上的腫瘤靶向治療藥物，開創了全新的靶向抗腫瘤治療時代，使CML患者的10年生存率達85%～90%，將慢性髓性白血病從絕症轉變成需長期口服用藥的慢性病。伊馬替尼雖然相對高效、低毒，但細胞學水平的治癒率還不是很高（約為70%），另外，長期應用後還有很多病人出現耐藥性，這就要求開發出更加高效的藥物。

新穎性

甲磺酸氟馬替尼片是由我司自主研發的新型二代治療慢性髓性白血病（CML）的創新藥，也是我國在該領域擁有自主知識產權的首個創新藥，於2009年獲得了國家重大新藥創製專項支持。本品是基於甲磺酸伊馬替尼與ABL激酶的相互作用模型進行設計而得到的全新化合物，顯著提高了對靶點及耐藥突變的結合強度，活性更強，對一代藥物伊馬替尼耐藥突變患者仍有效，副作用更小；療效顯著優於第一代藥物甲磺酸伊馬替尼，與第二代藥物尼洛替尼、達沙替尼相當；安全性更好，未觀察到同類藥物具有的QT間期延長不良反應，胸腔積液發生率更低。

研發思路

我司通過研究伊馬替尼與ABL激酶相互作用的晶體結構，發現該激酶有一個伊馬替尼沒有利用到的重要的結合亞位點。針對該位點，在甲磺酸伊馬替尼結構上引入合適的基團可以顯著提高化合物與激酶的結合力，而且有望提高對激酶突變型的結合力。我們設計了一系列化合物，以慢性粒細胞白血病K562細胞進行體外篩選，最終得到療效安全性更優的氟馬替尼。前期的篩選中發現甲磺酸氟馬替尼在細胞水平對BCR-ABL以及BCR-ABL表達陽性的白血病細胞的作用明顯強於伊馬替尼，提示甲磺酸氟馬替尼是一個潛在的更加高效的治療白血病的藥物。

技術特色

通過先進的分子設計，對伊馬替尼分子進行一系列的結構改造，用吡啶環代替苯環，降低鄰位嘧啶環電子云密度，加強pi-pi堆積的結合作用；通過導入三氟甲基，增加額外的疏水結合和鹵鍵作用；通過保持酰胺鍵的方向，進一步增強疏水結合，得到全新的化合物氟馬替尼。甲磺酸氟馬替尼可明顯抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性；抑制Bcr-abl表達陽性的人慢性粒細胞性白血病K562細胞的增殖，消除裸小鼠體內BCR-ABL表達陽性的白血病細胞，其作用比伊馬替尼強，並且對耐藥CML細胞仍有作用。臨床研究表明，氟馬替尼具有作用強、藥效長、副作用小、耐受性好的優點，實現對一代藥物療效和安全性的雙向優化。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

甲磺酸氟馬替尼屬於第二代TKI抑制劑，競爭性地結合到BCR-ABL蛋白激酶的三磷酸腺苷酸結合位點而特異性地抑制其酪氨酸激酶活性，阻斷BCR-ABL激酶磷酸化及下游信號轉導，從而抑制CML細胞生長促進其凋亡，達到治療白血病的目的。

毒性評價

甲磺酸氟馬替尼的動物耐受性良好，靶器官明確，能夠提供足夠的安全範圍。在急性毒性研究中，未見動物死亡，遺傳毒性試驗結果表明，無致畸變作用。

機制優勢

第一代TKI抑制劑，開創了腫瘤分子靶向治療時代，是依據腫瘤發生中涉及的異常分子和基因，設計和研製針對特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞，這是腫瘤治療從宏觀到微觀的一次飛躍，具有選擇性高，副作用少的優點。第二代TKI抑制劑比第一代TKI抑制劑，對靶點及耐藥突變的結合強度更強，活性更強，克服一代藥物的部分耐藥問題，副作用更小，療效顯著優於第一代藥物伊馬替尼，是對第一代藥物的雙向優化。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

試驗設計

在Ph+ CML-CP患者中進行的一項多中心、隨機、開放、以伊馬替尼為陽性對照的Ⅲ期臨床試驗，該研究主要療效指標為治療6個周期末的主要分子學緩解率，關鍵次要療效指標包括治療3、9、12個周期末的主要分子學緩解率。研究共納入393例患者，其中196例患者接受氟馬替尼600mg/天口服治療；197例患者接受伊馬替尼400mg/天口服治療；均治療12個周期。