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注射用硼替佐米案例注射用硼替佐米是治療多發性骨髓瘤的一線藥物，為提高患者藥物可及性，我司開發仿製藥且通過一致性評價。

案例關鍵詞：硼替佐米，仿製藥一致性評價。

1、研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

（1）研發背景： 硼替佐米是雙肽基硼酸鹽類似物，是全球第一種人工合成的用於臨床的新型蛋白酶體競爭性抑制劑，用於多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的治療。注射用硼替佐米由Millennium Pharmaceuticals, Inc（後被武田收購）開發，商品名為VELCADE，2003年5月13日在美國批准上市，2004年4月25日在歐盟授權上市，2005年進入中國市場，商品名為萬珂。目前為臨床治療多發性骨髓瘤的一線藥物。 我司針對進口藥物價格高，患者藥物可及性差的問題，立項開發注射用硼替佐米的仿製藥。 （2）研發設計： 通過參考參比製劑說明書公開處方，開發我司處方及生產工藝，經配液、灌裝、凍乾等工藝生產的樣品，穩定性考察過程中，與參比製劑質量可比。 （3）研發歷程及亮點事件 本品於2020年11月13日申請仿製藥一致性評價，2021年11月16日獲批。

2、該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

（1）藥理作用：硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質複合體，可降解被泛素化的蛋白質。泛素-蛋白酶體通道在調節特異性蛋白在細胞內的濃度中起到重要作用，以維持細胞內穩態。蛋白水解會影響細胞內多個信號級聯反應，這種對正常穩態機制的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白水解。體外試驗顯示硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延緩包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。 體外試驗、離體實驗及動物模型數據表明，硼替佐米能夠促進骨成分分化和增加其活性，且抑制破骨細胞的功能。 （2）毒理研究： 採用類似於患者推薦給藥劑量和給藥頻率進行動物試驗（即2周內每周2次給藥，隨後休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少症以及胃腸道、神經和淋巴組織樣系統毒性。動物試驗中硼替佐米的神經毒性包括軸突腫賬和周圍神經、脊髓神經根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現了多灶性出血和壞死。 心血管毒性： 猴給予約2倍於臨床推薦劑量的硼替佐米可造成心 率升高，隨後伴以嚴重的進行性低血壓、心率過緩並在給藥後12到14小時死亡。大於等於1.2mg/m2的劑量可誘導各心臟參數出現與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布於體內大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重複給藥毒性試驗觀察到了心肌出血、炎症和壞死。 遺傳毒性： 中國倉鼠卵巢細胞體外染色體畸變試驗顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結構畸變）。Ames試驗和小鼠體內微核試驗結果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。 生殖毒性： 尚末對生育影響進行研究，但在一股毒理學試驗中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理試驗顯示，劑量≥0.3mg/m2（臨床推薦劑量的1/4）時硼替佐米可使卵巢發生退化，劑量為1.2mg/m2時可觀察到卵巢有退化性改交。硼替佐米可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。 致癌性： 尚末進行硼替佐米的致癌性研究。

3、上市批准情況

（批准適應症、批准號、批准時間，註冊分類） CDE審評報告涉及該品種內容（可選）。 （1） 批准上市時間：2019年06月24日 （2） 藥品批准文號：國藥准字H20193174；國藥准字H20193175 （3） 藥品註冊分類：原化學藥品第6類 （4） 規格：1.0mg；3.5mg （5） 批准適應症：多發性骨髓瘤：本品可聯合美法侖和潑尼松（MP方案）用於既往未經治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發性骨髓瘤患者的治療；或單藥用於至少接受過一種或一種以上治療後復發的多發性骨髓瘤患者的治療。套細胞淋巴瘤：本品可聯合利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松，用於既往未經治療的並且不適合接受造血幹細胞移植的套細胞淋巴瘤成人患者；或用於復發或難治性套細胞淋巴瘤患者的治療，患者在使用本品前至少接受過一種治療。

4、該案例的創新性與優勢

（1）本產品為注射劑一致性評價品種

5、該藥物應用總體情況和成效。

市場應用規模，進入醫保情況，指南釆納情況等（可選） （1）國家醫保乙類。