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曲氟尿苷替匹嘧啶片案例曲氟尿苷替匹嘧啶片案例--[轉移性結直腸癌]，大腸癌，也稱為結腸直腸癌、結直腸癌，為目前世界上最常見的三大惡性腫瘤之一，細胞毒性藥物（氟嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）聯用分子靶向療法（例如貝伐單抗、西妥昔單抗）常用作轉移性結直腸癌的標準化療，顯著延長了患者的生存，改善了患者的生活質量，也為更多無法手術的肝轉移或肺轉移患者提供了手術根治的機會，但是，對於這些藥物治療失敗的患者而言，並沒有標準姑息療法。曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）是由日本Taiho（大鵬）工業株式會社開發的新型核苷類抗代謝抗癌複方製劑，商品名Lonsurf®。TAS-102，是α,α,α-三氟胸苷（FTD）和鹽酸tipiracil（TPI）以1:0.5摩爾比組成的複方製劑（重量比1:0.471），其中FTD是抗腫瘤活性成分，其通過有效的插入DNA而抑制細胞增殖，是利用細胞內胸苷激酶磷酸化，形成單磷酸化體三氟胸苷單磷酸酯（F3TMP），F3TMP與胸苷合成酶（TS）結合，表現出DNA合成抑制作用。而TPI能夠抑制參與降解FTD的酶胸苷磷酸化酶（TPase），以維持血藥濃度，提高FTD的生物利用度。同時，TPI也具有抗血管生成的作用。另外，文獻報道：TPI為副作用減輕劑，能夠有效的抑制由抗腫瘤劑的使用而引起的惡性、嘔吐、腹瀉、食慾缺乏或體重消失等等。TAS-102於2014年3月率先在日本被批准上市，用於治療不能手術切除的、標準治療後進展或復發的晚期直腸癌。2015年9月被美國FDA批准在美國上市，用於治療之前使用氟嘧啶、奧沙利鉑和依立替康化學療法（血管內皮生長因子抗體(anti-VEGF)生物療法）以及RAS野生療法（單克隆抗體(anti-EGFR)療法）進行治療的轉移性結直腸癌 (mCRC) 患者，用法用量同在日本批准的用法用量。正大天晴藥業集團股份有限公司研製的曲氟尿苷替匹嘧啶片在2016年獲得CFDA發放的藥物臨床試驗批件，批件號：2016L03424、2016L03425，屬於原化學藥物註冊分類3.2類。本品分別進行了空腹及餐後狀態下生物等效性研究，結果表明，空腹及餐後狀態下，正大天晴藥業集團股份有限公司生產的曲氟尿苷替匹嘧啶片符合生物等效的判定標準，同時安全性良好。

案例關鍵詞：結直腸癌、曲氟尿苷替匹嘧啶片、核苷類抗代謝抗癌複方製劑

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景

大腸癌，也稱為結腸直腸癌、結直腸癌，為目前世界上最常見的三大惡性腫瘤之一，細胞毒性藥物（氟嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）聯用分子靶向療法（例如貝伐單抗、西妥昔單抗）常用作轉移性結直腸癌的標準化療，顯著延長了患者的生存，改善了患者的生活質量，也為更多無法手術的肝轉移或肺轉移患者提供了手術根治的機會，但是，對於這些藥物治療失敗的患者而言，並沒有標準姑息療法。

研發設計

正大天晴藥業集團股份有限公司生產的曲氟尿苷替匹嘧啶片屬於化學仿製藥，按原化學藥品第3.2類進行申報，可通過生物等效性研究達成一致性評價。本品分別進行了空腹及餐後狀態下的生物等效性研究，試驗設計如下：①　空腹狀態：空腹狀態下、多中心、隨機、盲法、兩周期、交叉PK比較試驗及後續有效性安全性觀察，通過分析測試採集的受試者血漿中FTD、TPI的血藥濃度，評價正大天晴藥業集團股份有限公司生產的曲氟尿苷替匹嘧啶片與日本大鵬生產的的曲氟尿苷替匹嘧啶片生物等效性；②　餐後狀態：單中心、隨機、開放、單次給藥、兩序列、完全重複、四周期結直腸癌患者人體餐後狀態下生物等效性試驗，通過測定受試者血漿中FTD、TPI和 FTD的代謝物FTY的血藥濃度計算藥代動力學參數，評價正大天晴藥業集團股份有限公司生產的曲氟尿苷替匹嘧啶片與日本大鵬生產的的曲氟尿苷替匹嘧啶片生物等效性。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

作用機制

本品是一種新型的抗癌的核苷類藥物，它含有曲氟尿苷（trifluridine,FTD）和鹽酸替吡拉西(tipiracilhydrochloride,TPI)。其中 FTD 是抗癌活性成份，癌細胞攝取 FTD 後，通過胸苷激酶（TK）磷酸化在細胞內代謝為DNA 基底。FTD 結合進 DNA 發揮 抗腫瘤作用。FTD通過有效的插入DNA 而抑制細胞增殖，是利用細胞內胸苷激酶磷 酸化，形成單磷酸化體三氟胸苷單磷酸酯（F3TMP），F3TMP與胸苷合成酶（TS）結 合，表現出DNA合成抑制作用。臨床上廣泛使用的氟尿嘧啶（FU）系抗腫瘤劑的主 要作為被認為是TS抑制，但已了解到，近年，FTD 被摻入 DNA，與 FU 抗腫瘤劑原 理不同。在1970 年臨床試驗中發現，靜脈注射 FTD，生物體內的胸苷磷酸化酶 （TPase）會導致FTD分解，導致血液中的 FTD 的半衰期縮短至非常短的時間約 12min。而人體內FTD 分解酶胸苷磷酸化酶（TPase）活性較高，口服後 FTD 易被首 過作用代謝，因此有必要與TPase抑制劑 TPI 聯合使用。TPI能夠抑制參與降解 FTD 的酶胸苷磷酸化酶（TPase），以維持血藥濃度。另 外，文獻報道：其為副作用減輕劑，能夠有效的抑制由抗腫瘤劑的使用而引起的惡 性、嘔吐、腹瀉、食慾缺乏或體重消失等等。本品每片中FTD：TPI 的摩爾比為 1:0.5，經臨床試驗證明，該複合片能有效維持血液中FTD 濃度。

===毒性評價===①一般藥理學試驗：一般藥理學試驗證實TAS-102 、FTD 和TPI 對心血管系統、中樞神經系統和呼 吸系統無影響。②　致突變試驗：TAS-102和 FTD 細菌回復突變試驗、染色體畸變試驗及微核試驗均呈陽性。TPI 試驗結果呈陰性。③　生殖毒性試驗：TAS-102對雄性動物的一般毒理學 NOAEL 為 50mg/kg/day，對雄性 生育力和早期胚胎髮育毒性NOAEL為450mg/kg/day。TAS-102 對雌性親代動物的一般毒理學 NOAEL 為 15mg/kg/day，對 雌性生育力和早期胚胎髮育毒性的NOAEL為50mg/kg/day。TAS-102 雌性親代動物及胚胎-胎仔毒性 NOAEL 為 15mg/kg/day。④　致癌毒性：TAS-102為抗腫瘤藥物，因此尚未開展致癌毒性研究。