抗食管癌

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抗食管癌PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗-【抗食管癌】，食管癌是中國高發惡性腫瘤之一。 2015 年，我國食管癌發病數為 24.6 萬，在男性腫瘤中的發病率居於第 5 位，死亡率居於第 4 位，女性中的發病率居於第9 位，死亡率居於第 6 位。 中國食管癌的病理類型與歐美國家不同， 90%以上為鱗癌，且呈現明顯的地區差異。對於無驅動基因突變的初治的轉移性非鱗 NSCLC，含鉑化療仍是標準治療，常用與鉑類聯合的化療藥物包括：培美曲塞、 吉西他濱和紫杉醇，長春瑞濱方案已較少被採用。總體上，接受不同方案化療的客觀緩解率（ORR）為 15%~33%左右，中位的無進展生存期（PFS）為4.5~6.3 月，中位總生存期（OS）在 10.3 至12.1月。

晚期初治不可切除/轉移性食管癌患者的一線標準治療為以鉑類為基礎的聯合化療，包括順鉑聯合 5-氟尿嘧啶或紫杉醇等，有效率為40~60%，中位總生存期（OS）為 5-10 個月。截至本品遞交食管癌適應症上市申請時，食管癌中一線治療失敗後的晚期食管癌尚無高級別的二線治療證據，復發難治的晚期食管癌患者亟待有效治療藥物。同類免疫檢查點抑制劑已顯示出對食管癌的治療潛力，部分已完成或正在開展 III 期隨機對照試驗。

目錄

新穎性

卡瑞利珠單抗於2020年6月19日獲得NMPA批准上市用於既往接受過一線化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。卡瑞利珠單抗IC50、EC50值與K藥類似，明顯低於其他PD-1單抗，與PD-1位點親和力更高。此外，免疫檢查點抑制劑的半衰期長很可能是導致irAEs的原因，而卡瑞利珠單抗半衰期更短，除RCCEP外其他irAEs的總體發生率低，安全性更好。

研發思路

T細胞是淋巴細胞的主要組分，具有多種生物學功能，是機體抗感染、抑腫瘤的「衛士」。正常情況下，人體免疫T細胞能識別人體內的腫瘤細胞並殺死攻擊腫瘤細胞，但是腫瘤細胞相當狡猾，會產生免疫逃逸機制，躲避T細胞的攻擊。

PD-1（程序性細胞死亡蛋白-1），屬於免疫抑制性受體的跨膜蛋白，主要表達於活化T細胞以及其他免疫細胞的細胞膜上；PD-L1是PD-1的主要配體，在多種腫瘤細胞中處於高表達狀態，當T細胞上的PD-1受體與腫瘤細胞上的PD-L1配體結合後，會「欺騙」T細胞，逃避T細胞的識別，抑制T細胞的增殖，隨之人體免疫力降低，腫瘤細胞迅速繁殖。

如果能阻斷PD-1與PD-L1結合，T細胞則能識別腫瘤細胞，發揮免疫作用，從而殺死腫瘤細胞。

技術特色

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的人源化PD-1單克隆抗體，能夠特異性的與PD-1受體結合，有效阻滯PD-1/PD-L1的結合及下游信號通路。

卡瑞利珠單抗的重鏈為免疫球白G4（IgG4），輕鏈為免疫球蛋白Igk，在中國倉鼠卵巢(CHO) 穩定細胞系上清液中表達。卡瑞利珠單抗與PD-1的結合位點與已上市同類產品不同，其重鏈CDRH2區域和PD-1分子ASN58位上N糖基化分子有獨特的相互作用。

在人PD-1轉基因鼠MC38動物模型中，相同劑量下卡瑞利珠單抗的抑瘤作用與O藥、K藥

相比，其抑瘤作用更優。在健康人外周血單核細胞中，未見卡瑞利珠單抗誘導的抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC作用）。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細 胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體（HuMAb），可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。