抗復發或轉移性鼻咽癌檢視原始碼討論檢視歷史

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抗復發或轉移性鼻咽癌PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗[抗復發或轉移性鼻咽癌]，研發背景:鼻咽癌是中國高發腫瘤之一，中國鼻咽癌發病率和死亡率均明顯高於世界平均水平，全球50%的鼻咽癌發生在中國。由於鼻咽癌具有明顯的地域分布特徵，中國南方地區發病率較高，其中廣東省鼻咽癌的發病率最高。

放射治療是治療早期鼻咽癌的主要方法，但大約20-37%的患者會出現局部復發或者遠處轉移。復發或轉移鼻咽癌的治療手段非常有限，預後較差，含鉑雙藥化療是目前一線標準治療的推薦，無進展生存期為7個月左右。中國鼻咽癌患者亟需更有效的治療手段延長生存期，而CAPTAIN-1st研究的成功，給中國鼻咽癌患者帶來了新的希望。

研發思路

T細胞是淋巴細胞的主要組分，具有多種生物學功能，是機體抗感染、抑腫瘤的「衛士」。正常情況下，人體免疫T細胞能識別人體內的腫瘤細胞並殺死攻擊腫瘤細胞，但是腫瘤細胞相當狡猾，會產生免疫逃逸機制，躲避T細胞的攻擊。

PD-1（程序性細胞死亡蛋白-1），屬於免疫抑制性受體的跨膜蛋白，主要表達於活化T細胞以及其他免疫細胞的細胞膜上；PD-L1是PD-1的主要配體，在多種腫瘤細胞中處於高表達狀態，當T細胞上的PD-1受體與腫瘤細胞上的PD-L1配體結合後，會「欺騙」T細胞，逃避T細胞的識別，抑制T細胞的增殖，隨之人體免疫力降低，腫瘤細胞迅速繁殖。

如果能阻斷PD-1與PD-L1結合，T細胞則能識別腫瘤細胞，發揮免疫作用，從而殺死腫瘤細胞。

技術特色

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的人源化PD-1單克隆抗體，能夠特異性的與PD-1受體結合，有效阻滯PD-1/PD-L1的結合及下游信號通路。

卡瑞利珠單抗的重鏈為免疫球白G4（IgG4），輕鏈為免疫球蛋白Igk，在中國倉鼠卵巢(CHO) 穩定細胞系上清液中表達。卡瑞利珠單抗與PD-1的結合位點與已上市同類產品不同，其重鏈CDRH2區域和PD-1分子ASN58位上N糖基化分子有獨特的相互作用。

在人PD-1轉基因鼠MC38動物模型中，相同劑量下卡瑞利珠單抗的抑瘤作用與O藥、K藥相比，其抑瘤作用更優。在健康人外周血單核細胞中，未見卡瑞利珠單抗誘導的抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC作用）。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

機制與靶點

T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細 胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體（HuMAb），可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD[1]1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。

毒性研究

遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。

生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴 1 個月和 6 個月重複給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是 PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的 PD-L1 信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例增加。基於卡瑞利珠單抗的作用機制，胎仔暴露於卡瑞利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。

致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。

其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制 PD-1 信號通路可增加一些感染

的嚴重程度和增強炎症反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與 PD-1 基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎症反應增加有關。PD-1 基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒後存活率同樣降低。

機制優勢

目前已經上市的PD-1單抗均為IgG4型抗體，其作用於T細胞表面的PD-1分子，通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，從而發揮解除「免疫剎車」的作用。但是，對於不同的PD-1單抗來說，它們與PD-1分子結合的位點不同，這可能會導致不同PD-1單抗的藥效存在一定差異，例如納武利尤單抗結合的是PD-1分子上的N端，帕博利珠單抗結合的是C』D端，而卡瑞利珠單抗結合的是C、C』及FG端。單抗類藥物需要分布至腫瘤組織中發揮治療效果，一般來說PD-1單抗在腫瘤組織中的分布是正常組織中的3倍。不同的PD-1單抗在人體正常組織內的分布是不同的，卡瑞利珠單抗在肺、腎臟及肝臟等組織中的分布較多，與之相對應的，卡瑞利珠單抗在肺癌及肝癌中的臨床試驗中都觀察到了良好的抗腫瘤療效。

此外，影響單抗類藥物的療效中還有一項因素是PD-1單抗激活T細胞後細胞因子的釋放。有專家學者經過研究提出PD-1單抗的抗腫瘤療效可能與促進T細胞釋放細胞因子相關，但對此學術界仍存在一定爭議。從體外實驗數據來看，卡瑞利珠單抗等國內PD-1單抗刺激T細胞釋放細胞因子呈濃度依賴性，卡瑞利珠單抗2周給藥方案達到穩態谷濃度時，其刺激T細胞釋放IFNγ的濃度大於其他同類藥物，表明其促進IFNγ釋放的能力高於其他同類藥物。

在藥理學特徵方面，卡瑞利珠單抗的IC50值為0.7 nM，其抑制PD-1與PD-L1結合的活性約為其他同類藥物的4倍。卡瑞利珠單抗的EC50值為0.38 nM，這意味着其激活T細胞的活性較強。卡瑞利珠單抗的IC50、EC50值與帕博利珠單抗相近，明顯低於其他PD-1單抗，與PD-1受體的親和力高，同時卡瑞利珠單抗的PD-1受體占有率高，可以有效阻斷PD-1/PD-L1通路，激活T細胞，促進T細胞釋放IFNγ，這些藥理學特徵為卡瑞利珠單抗優秀的抗腫瘤效果奠定了基礎。在動物模型試驗中，卡瑞利珠單抗顯示出了比其他同類藥物更強的抑瘤作用，在復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤、復發/轉移性鼻咽癌以及晚期肝癌等不同瘤種的臨床試驗中，卡瑞利珠單抗均顯示出了顯著的療效。