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富洛特普拉曲沙注射液（富洛特）,普拉曲沙是一種葉/酸類似物的代謝抑制劑，可以競爭性抑制二氫葉酸還原酶；也是葉酰聚穀氨酸合成酶催化的聚穀氨酰化作用的競爭性抑制劑，該抑制作用導致胸腺嘧啶核`苷和其他生物分子耗竭，其合成依賴單個碳原子轉移。

藥代動力學

普拉曲沙是在C10位的S-和R-非/對映異構體的1:1外消旋混合物。

吸收

對10例PTCL患者，給予普拉曲沙單藥劑量30mg/m2，靜脈推注，時間3-5分鐘，每周一次，連續給藥6周，停藥一周，7周為一個療程，評價了普拉曲沙的藥`代動力學。普拉曲沙非對映異構體的系統清除率分別為417mL/min（S-非對映異構體）和191mL/min（R非對映異構體），普拉曲沙的終末消除半衰期為12-18小時（變異係數[CV]=62%-120%）。普拉曲沙的全身暴露量（AUC）和血漿達峰濃度（Cmax）的增加與劑量成正比（劑量範圍為30-325mg/m2，包括在高劑量實體瘤臨床研究中的藥代動力學數據）。經歷多個療程後普拉曲沙藥代動力學未發生顯著變化，也未發現普拉曲沙蓄積現象。

分布

普拉曲沙非對映異構體，穩態分布容積為105L（S-非對映異構體）和37L（R-非對映異構體）。體外研究結果顯示普拉曲沙的血漿蛋白質結合率約為67%。

清除

代謝

使用人肝細胞、肝微粒體和S9組分、以及重組人CYP450同工酶進行體外研究，結果顯示普拉曲沙不會被I期肝CYP450同工酶或II期肝葡糖醛酸糖苷酶顯^著代謝。排泄3-5分鐘內靜脈推注普拉曲沙劑量30mg/m2後，普拉曲沙非對映異構體原型在尿中排泄的平均占比分別為31%（S-非對映異構體）（CV=47%）和38%（R-非對映異構體）（CV=45%）。在1項晚期癌症患者中進行的質量平衡研究顯示，平均39%（CV=28%）放射性標記的普拉曲沙以外消旋普拉曲沙母體藥物（fe）的形式在尿液中排泄。作為總放射劑量（feTR），平均34%（CV=88%）的給藥劑量在糞便中回收，包括普拉曲沙母體和/或所有代謝產物。在24小時內，平均10%（CV=95%）的總劑量以總放射活性的形式被排出。

在15例中國受試者中進行的藥代動力學研究也顯示了與其他普拉曲沙研究中觀察到的相似的藥代動力學特徵，R-非對映異構體的血漿濃度在整個採樣時期內均約為S-非對映異構體的2倍左右。普拉曲沙每周一次給藥連續6周後，血漿中的藥物蓄積可忽略不計，終末半衰期小於24小時，對於清除和分布容積均有立體結構特異性，S-非對映異構體約為R-非對映異構體的2倍。

特殊人群中的藥代動力學

腎功能受損

在無腎功能受損的癌症患者中，給予普拉曲沙單劑量30mg/m2，靜脈推注，時間3-5分鐘，約34%的普拉曲沙以原型從尿中排泄。在不同程度的腎功能受損患者中，研究了普拉曲沙的藥代動力學。在重度腎功能受損（15mL/min/1.73m2≤eGFR<30mL/min/1.73m2）患者中，普拉曲沙劑量為15mg/m2。腎清除率正常、輕度腎功能受損和中度腎功能受損患者的劑量為30mg/m2。各隊列中普拉曲沙S-非對映異構體和R-非對映異構體的平均暴露具有可比性。以非對映異構體原型經尿液排泄的平均劑量分數（fe）隨着腎功能降低而降低。

普拉曲沙的非腎清除率和分布容積不受腎功能受損的影響（參見【注意事項】）。

肝功能受損

尚未在肝功能受損患者中對普拉曲沙進行研究。

性別

性別對藥代動力學無顯著影響

毒理研究

遺傳毒性

普拉曲沙Ames試/驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結果陰性，但這些檢測不能可靠預測這類化合物的遺傳毒性。普拉曲沙小鼠微核試驗結果為陰性。

生殖毒性

尚未開`展普拉曲沙對生育力影響的研究。

大鼠於妊娠第7-20天靜脈注射普拉曲沙0.06mg/kg/天（0.36mg/m2/天，以mg/m2計，約為臨床劑量的1.2%），可見胚胎-胎仔毒性，導致劑量依賴性的胎仔生存力降低，表現為晚期、早期、總體的胚胎重吸收增加以及劑量依賴性的着床後丟失的增加。兔於妊娠第8-21天靜脈注射普拉曲沙≥0.03mg/kg/天（0.36mg/m2/天），可見流產和胎仔死亡，該毒性表現為早期和總吸收、着床後丟失、活胎總數降低。

致癌性

尚未開展普拉曲沙的致癌性研究。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

PDX-008研究

該項臨床試驗是美國食品藥品監督管理局批准普拉曲沙上市的關鍵性研究，是一項在復發或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者中評估普拉曲沙有效性和安全性的開放性、單臂、國際多中心臨床試驗。篩選130例受試者，入組115例，111例接受普拉曲沙治療，劑量30mg/m2，靜脈推注，時間3-5分鐘，每周一次，連續給藥6周，停藥一周，7周為一個療程，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。在接受治療的111例患者中，有109例患者獲得了可評價療效的數據。可評價患者既往均經獨立中心審核委員會採用修訂的歐美淋巴瘤（REAL）世界衛生組織（WHO）疾病分類法組織學確診為PTCL，經至少一次既往用藥後出現復發性和難治性淋巴瘤。

根據國際工作組標準（IWC）的評估，主要有效性終點為總緩解率[完全緩解(CR)、未確定的完全緩解(CRu)、部分緩解（PR）]。關鍵次要療效終點為緩解持續時間。按照計劃，在第1個療程結束時進行緩解率評估，之後每兩個療程進行一次評估（即每14周一次），緩解持續時間為記錄緩解的第一天至發生疾病進展或死亡的時間。緩解率和疾病進展由獨立中心審核委員會採用IWC法進行評估。