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同路PCC人凝血酶原複合物（同路PCC），乙型血友病是一種先天遺傳的凝血因子IX缺失導致的出血性疾病，補充凝血因子Ⅸ進行替代治療能保證患者正常的生活和工作，無論是按需治療還是預防治療，通常情況下血友病患者都需要長期用藥；人凝血酶原複合物（Prothrombin Complex Concentrate，簡稱PCC）在乙型血友病患者的治療中發揮着巨大的作用，更多可供選擇的上市藥物，能夠減輕乙型血友病患者治療的經濟負擔、改善其替代治療的開展情況；基於同路生物製藥有限公司生產的PCC的臨床試驗結果，NMPA藥品審評中心同意其上市批准。

PCC製劑來源為健康人新鮮血漿，同路生物製藥有限公司參考國內外各種生產經驗，建立一條操作簡便、耗時短、可規模化生產的工藝。該工藝採用DEAE Sephadex A50 凝膠吸附製備PCC，並經S/D及乾熱法進行病毒滅活處理，保證產品的安全性。

臨床試驗結果表明

1）在治療期內，其輸注效率值能達到良好水平，能有效控制和緩解出血症狀和體徵，臨床療效明顯，此外乙型血友病患者體內的因子IX水平也較治療前有明顯提升。2）總體安全性良好。綜上所述，本產品符合本類藥物的審評審批條件，該藥物批准上市可以造福更多的血友病患者。

案例關鍵詞：乙型血友病、人凝血酶原複合物、PCC

正文部分

研發背景、歷程

乙型血友病是一種先天遺傳的出血性疾病。乙型血友病患者出血速度雖不比常人快，但出血時間會比正常人長，其原因是患者的血液中沒有足夠的凝血因子（凝血因子是血液中一組止血的蛋白質）。人正常凝血過程中的凝血因子IX (coagulation factor IX,簡稱FIX)的缺失會導致一種嚴重的遺傳性出血性疾病，即乙型血友病。乙型血友病是血友病中較少見的一種。

血友病很少見，我國1986至1989年期間在全國24個省的37個地區進行的調查結果顯示，我國血友病的患病率為2.73/100000人口。血友病的治療手段主要有以下幾種：局部止血療法、替代療法（包括輸血漿、冷沉澱物、凝血因子Ⅷ、IX濃縮劑等），以及其他藥物治療（包括抑制纖維蛋白溶解藥物、達那唑、腎上腺糖皮質激素等）。

早在一千七百多年前，人們就認識到血友病是一種出血性紊亂的疾病。但是直到1937年才發現，FIX在乙型血友病中起關鍵作用。然而有關IX的詳細生化特徵和結構則是在最近的20年才搞清楚。

治療乙型血友病目前主要輸注從人血漿中濃縮的人凝血酶原複合物（Prothrombin Complex Concentrate，簡稱PCC）。這種替代治療能有效地控制出血症狀。在20世紀60年代以前，人們大多給患者輸注血漿或全血治療血友病。隨着蛋白質純化技術的發展，以冷沉澱或Cohn組分II為原料的各種純化方法不斷建立、完善和改良，純度越來越高的產品相繼產生。七十年代開始，人們就用從血漿中製備的因子複合物治療乙型血友病。近年來，乙型血友病治療方法的不斷改進，主要得益於對凝血機制的基本理解，和應用現代生物技術改進從血漿中純化FIX的方法。上世紀九十年代以來，人們不斷探索獲取PCC的新方法用於治療乙型血友病，增加了病毒滅活步驟，顯著降低了患者感染病毒的危險，並獲得了很大進展。

在內源性凝血過程中，凝血因子Ⅷ作為一輔因子，在Ca2+和磷脂存在下，與激活的凝血因子Ⅸ參與凝血因子Ⅹ的激活凝血酶原，形成凝血酶，從而使凝血過程正常進行。

目前，常用的凝血因子的製劑有從血漿來源的凝血因子複合物（PCC）和重組人凝血因子（rhFIX）。FIX在血漿中的含量極微，約0.05~0.1g/ml，故其純品的獲得受到蛋白純化技術發展的限制而非常困難。但隨着蛋白質純化技術的不斷建立、完善和改良，使FIX的純度比原血漿提高10000倍。純度越來越高的血漿來源的FIX製劑在乙型血友病患者的治療中發揮着巨大的作用。目前一般接受治療的血友病人都能夠進行正常的生活和工作，生活質量和平均壽命基本接近正常人。

同路生物製藥有限公司參考國內外各種生產經驗，建立一條操作簡便、耗時短、可規模化生產的工藝。該工藝採用DEAE Sephadex A50 凝膠吸附製備PCC，並經S/D及乾熱法進行病毒滅活處理，保證產品的安全性。

該藥物作用機制

本品含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其它血漿蛋白，另含肝素及適量枸椽酸鈉、氯化鈉，由健康人混合血漿提取製成。因子Ⅸ參與內源性凝血系統，在因子Ⅺa及Ca2+存在的情況下，可轉化為因子Ⅸa，進而連同因子Ⅷ、Ⅹa，促進凝血因子Ⅱ轉化為凝血酶。乙型血友病為遺傳性凝血因子Ⅸ缺乏症，其輕、中及重型血漿凝血因子Ⅸ濃度各為正常的5%以上、1%-5%及1%以下。給予因子Ⅸ使其血漿濃度維持在正常的25%-40%是止血所必需的。因子Ⅶ參與外源性凝血過程，在因子Ⅹa和Ⅸa存在的情況下可轉化為因子Ⅶa，並與組織因子共同活化因子Ⅹ，促進凝血酶生成。當因子Ⅶ缺乏時，補充本品亦可預防及治療出血。本品治療甲型血友病出血的機制尚不清楚，其中的因子Ⅶ可繞過因子Ⅷ而直接活化因子Ⅹ，進而促進凝血酶的生成。因香豆素類藥物及茚滿二酮抑制維生素K合成，從而影響因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化，給予本品可對抗其抗凝作用。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

【試驗設計】本次臨床試驗為單臂、開放性、多中心Ⅲ期臨床試驗評價人凝血酶原複合物治療乙型血友病的有效性和安全性研究。入組的患者臨床確診為乙型血友病，伴有出血的臨床表現（包括但不限於腫脹、疼痛、關節活動受限等各種表現）。在基線（首次輸注前24小時內）、首次輸注結束後30分鐘、24小時、90天時進行隨訪。在研究期間的90天內研究者根據受試者病情按需治療，在每次輸注臨床試驗藥物前測量生命體徵，輸注結束後測量生命體徵。本研究共入組36例受試者，全分析集（FAS，Full Analysis Set）定義為：至少輸注過一次試驗藥品、並有用藥後至少一次的主要指標測定數據的病例。對於未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最後一次觀察數據結轉到試驗最終結果。全部受試者符合FAS定義。FAS分析集的36例受試者中，男性36例，女性0例；受試者年齡平均年齡為32.2歲，範圍為14～59歲，入組時均臨床確診為乙型血友病患者，並伴有臨床出血症狀體徵。