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甲磺酸氟马替尼片中国首个自主研发的新型二代慢性髓性白血病类创新药-- 甲磺酸氟马替尼片（0.1g）,慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％，我国年发病率约为0.36/10万，CML病人在诊断后两年内的死亡率为20%到30%，而后每年25%的病人死亡，确诊后的平均存活年数只有三到五年。2001年首个酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）伊马替尼获批上市，是真正意义上的肿瘤靶向治疗药物，开创了全新的靶向抗肿瘤治疗时代，使CML患者的10年生存率达85%～90%，将慢性髓性白血病从绝症转变成需长期口服用药的慢性病。伊马替尼虽然相对高效、低毒，但细胞学水平的治愈率还不是很高（约为70%），另外，长期应用后还有很多病人出现耐药性，这就要求开发出更加高效的药物。

新颖性

甲磺酸氟马替尼片是由我司自主研发的新型二代治疗慢性髓性白血病（CML）的创新药，也是我国在该领域拥有自主知识产权的首个创新药，于2009年获得了国家重大新药创制专项支持。本品是基于甲磺酸伊马替尼与ABL激酶的相互作用模型进行设计而得到的全新化合物，显著提高了对靶点及耐药突变的结合强度，活性更强，对一代药物伊马替尼耐药突变患者仍有效，副作用更小；疗效显著优于第一代药物甲磺酸伊马替尼，与第二代药物尼洛替尼、达沙替尼相当；安全性更好，未观察到同类药物具有的QT间期延长不良反应，胸腔积液发生率更低。

研发思路

我司通过研究伊马替尼与ABL激酶相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个伊马替尼没有利用到的重要的结合亚位点。针对该位点，在甲磺酸伊马替尼结构上引入合适的基团可以显著提高化合物与激酶的结合力，而且有望提高对激酶突变型的结合力。我们设计了一系列化合物，以慢性粒细胞白血病K562细胞进行体外筛选，最终得到疗效安全性更优的氟马替尼。前期的筛选中发现甲磺酸氟马替尼在细胞水平对BCR-ABL以及BCR-ABL表达阳性的白血病细胞的作用明显强于伊马替尼，提示甲磺酸氟马替尼是一个潜在的更加高效的治疗白血病的药物。

技术特色

通过先进的分子设计，对伊马替尼分子进行一系列的结构改造，用吡啶环代替苯环，降低邻位嘧啶环电子云密度，加强pi-pi堆积的结合作用；通过导入三氟甲基，增加额外的疏水结合和卤键作用；通过保持酰胺键的方向，进一步增强疏水结合，得到全新的化合物氟马替尼。甲磺酸氟马替尼可明显抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性；抑制Bcr-abl表达阳性的人慢性粒细胞性白血病K562细胞的增殖，消除裸小鼠体内BCR-ABL表达阳性的白血病细胞，其作用比伊马替尼强，并且对耐药CML细胞仍有作用。临床研究表明，氟马替尼具有作用强、药效长、副作用小、耐受性好的优点，实现对一代药物疗效和安全性的双向优化。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

甲磺酸氟马替尼属于第二代TKI抑制剂，竞争性地结合到BCR-ABL蛋白激酶的三磷酸腺苷酸结合位点而特异性地抑制其酪氨酸激酶活性，阻断BCR-ABL激酶磷酸化及下游信号转导，从而抑制CML细胞生长促进其凋亡，达到治疗白血病的目的。

毒性评价

甲磺酸氟马替尼的动物耐受性良好，靶器官明确，能够提供足够的安全范围。在急性毒性研究中，未见动物死亡，遗传毒性试验结果表明，无致畸变作用。

机制优势

第一代TKI抑制剂，开创了肿瘤分子靶向治疗时代，是依据肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计和研制针对特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这是肿瘤治疗从宏观到微观的一次飞跃，具有选择性高，副作用少的优点。第二代TKI抑制剂比第一代TKI抑制剂，对靶点及耐药突变的结合强度更强，活性更强，克服一代药物的部分耐药问题，副作用更小，疗效显著优于第一代药物伊马替尼，是对第一代药物的双向优化。

该药物临床试验数据与结果分析

试验设计

在Ph+ CML-CP患者中进行的一项多中心、随机、开放、以伊马替尼为阳性对照的Ⅲ期临床试验，该研究主要疗效指标为治疗6个周期末的主要分子学缓解率，关键次要疗效指标包括治疗3、9、12个周期末的主要分子学缓解率。研究共纳入393例患者，其中196例患者接受氟马替尼600mg/天口服治疗；197例患者接受伊马替尼400mg/天口服治疗；均治疗12个周期。