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曲氟尿苷替匹嘧啶片案例曲氟尿苷替匹嘧啶片案例--[转移性结直肠癌]，大肠癌，也称为结肠直肠癌、结直肠癌，为目前世界上最常见的三大恶性肿瘤之一，细胞毒性药物（氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）联用分子靶向疗法（例如贝伐单抗、西妥昔单抗）常用作转移性结直肠癌的标准化疗，显著延长了患者的生存，改善了患者的生活质量，也为更多无法手术的肝转移或肺转移患者提供了手术根治的机会，但是，对于这些药物治疗失败的患者而言，并没有标准姑息疗法。曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）是由日本Taiho（大鹏）工业株式会社开发的新型核苷类抗代谢抗癌复方制剂，商品名Lonsurf®。TAS-102，是α,α,α-三氟胸苷（FTD）和盐酸tipiracil（TPI）以1:0.5摩尔比组成的复方制剂（重量比1:0.471），其中FTD是抗肿瘤活性成分，其通过有效的插入DNA而抑制细胞增殖，是利用细胞内胸苷激酶磷酸化，形成单磷酸化体三氟胸苷单磷酸酯（F3TMP），F3TMP与胸苷合成酶（TS）结合，表现出DNA合成抑制作用。而TPI能够抑制参与降解FTD的酶胸苷磷酸化酶（TPase），以维持血药浓度，提高FTD的生物利用度。同时，TPI也具有抗血管生成的作用。另外，文献报道：TPI为副作用减轻剂，能够有效的抑制由抗肿瘤剂的使用而引起的恶性、呕吐、腹泻、食欲缺乏或体重消失等等。TAS-102于2014年3月率先在日本被批准上市，用于治疗不能手术切除的、标准治疗后进展或复发的晚期直肠癌。2015年9月被美国FDA批准在美国上市，用于治疗之前使用氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康化学疗法（血管内皮生长因子抗体(anti-VEGF)生物疗法）以及RAS野生疗法（单克隆抗体(anti-EGFR)疗法）进行治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者，用法用量同在日本批准的用法用量。正大天晴药业集团股份有限公司研制的曲氟尿苷替匹嘧啶片在2016年获得CFDA发放的药物临床试验批件，批件号：2016L03424、2016L03425，属于原化学药物注册分类3.2类。本品分别进行了空腹及餐后状态下生物等效性研究，结果表明，空腹及餐后状态下，正大天晴药业集团股份有限公司生产的曲氟尿苷替匹嘧啶片符合生物等效的判定标准，同时安全性良好。

案例关键词：结直肠癌、曲氟尿苷替匹嘧啶片、核苷类抗代谢抗癌复方制剂

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

研发背景

大肠癌，也称为结肠直肠癌、结直肠癌，为目前世界上最常见的三大恶性肿瘤之一，细胞毒性药物（氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）联用分子靶向疗法（例如贝伐单抗、西妥昔单抗）常用作转移性结直肠癌的标准化疗，显著延长了患者的生存，改善了患者的生活质量，也为更多无法手术的肝转移或肺转移患者提供了手术根治的机会，但是，对于这些药物治疗失败的患者而言，并没有标准姑息疗法。

研发设计

正大天晴药业集团股份有限公司生产的曲氟尿苷替匹嘧啶片属于化学仿制药，按原化学药品第3.2类进行申报，可通过生物等效性研究达成一致性评价。本品分别进行了空腹及餐后状态下的生物等效性研究，试验设计如下：①　空腹状态：空腹状态下、多中心、随机、盲法、两周期、交叉PK比较试验及后续有效性安全性观察，通过分析测试采集的受试者血浆中FTD、TPI的血药浓度，评价正大天晴药业集团股份有限公司生产的曲氟尿苷替匹嘧啶片与日本大鹏生产的的曲氟尿苷替匹嘧啶片生物等效性；②　餐后状态：单中心、随机、开放、单次给药、两序列、完全重复、四周期结直肠癌患者人体餐后状态下生物等效性试验，通过测定受试者血浆中FTD、TPI和 FTD的代谢物FTY的血药浓度计算药代动力学参数，评价正大天晴药业集团股份有限公司生产的曲氟尿苷替匹嘧啶片与日本大鹏生产的的曲氟尿苷替匹嘧啶片生物等效性。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

作用机制

本品是一种新型的抗癌的核苷类药物，它含有曲氟尿苷（trifluridine,FTD）和盐酸替吡拉西(tipiracilhydrochloride,TPI)。其中 FTD 是抗癌活性成份，癌细胞摄取 FTD 后，通过胸苷激酶（TK）磷酸化在细胞内代谢为DNA 基底。FTD 结合进 DNA 发挥 抗肿瘤作用。FTD通过有效的插入DNA 而抑制细胞增殖，是利用细胞内胸苷激酶磷 酸化，形成单磷酸化体三氟胸苷单磷酸酯（F3TMP），F3TMP与胸苷合成酶（TS）结 合，表现出DNA合成抑制作用。临床上广泛使用的氟尿嘧啶（FU）系抗肿瘤剂的主 要作为被认为是TS抑制，但已了解到，近年，FTD 被掺入 DNA，与 FU 抗肿瘤剂原 理不同。在1970 年临床试验中发现，静脉注射 FTD，生物体内的胸苷磷酸化酶 （TPase）会导致FTD分解，导致血液中的 FTD 的半衰期缩短至非常短的时间约 12min。而人体内FTD 分解酶胸苷磷酸化酶（TPase）活性较高，口服后 FTD 易被首 过作用代谢，因此有必要与TPase抑制剂 TPI 联合使用。TPI能够抑制参与降解 FTD 的酶胸苷磷酸化酶（TPase），以维持血药浓度。另 外，文献报道：其为副作用减轻剂，能够有效的抑制由抗肿瘤剂的使用而引起的恶 性、呕吐、腹泻、食欲缺乏或体重消失等等。本品每片中FTD：TPI 的摩尔比为 1:0.5，经临床试验证明，该复合片能有效维持血液中FTD 浓度。

===毒性评价===①一般药理学试验：一般药理学试验证实TAS-102 、FTD 和TPI 对心血管系统、中枢神经系统和呼 吸系统无影响。②　致突变试验：TAS-102和 FTD 细菌回复突变试验、染色体畸变试验及微核试验均呈阳性。TPI 试验结果呈阴性。③　生殖毒性试验：TAS-102对雄性动物的一般毒理学 NOAEL 为 50mg/kg/day，对雄性 生育力和早期胚胎发育毒性NOAEL为450mg/kg/day。TAS-102 对雌性亲代动物的一般毒理学 NOAEL 为 15mg/kg/day，对 雌性生育力和早期胚胎发育毒性的NOAEL为50mg/kg/day。TAS-102 雌性亲代动物及胚胎-胎仔毒性 NOAEL 为 15mg/kg/day。④　致癌毒性：TAS-102为抗肿瘤药物，因此尚未开展致癌毒性研究。