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同路PCC人凝血酶原复合物（同路PCC），乙型血友病是一种先天遗传的凝血因子IX缺失导致的出血性疾病，补充凝血因子Ⅸ进行替代治疗能保证患者正常的生活和工作，无论是按需治疗还是预防治疗，通常情况下血友病患者都需要长期用药；人凝血酶原复合物（Prothrombin Complex Concentrate，简称PCC）在乙型血友病患者的治疗中发挥着巨大的作用，更多可供选择的上市药物，能够减轻乙型血友病患者治疗的经济负担、改善其替代治疗的开展情况；基于同路生物制药有限公司生产的PCC的临床试验结果，NMPA药品审评中心同意其上市批准。

PCC制剂来源为健康人新鲜血浆，同路生物制药有限公司参考国内外各种生产经验，建立一条操作简便、耗时短、可规模化生产的工艺。该工艺采用DEAE Sephadex A50 凝胶吸附制备PCC，并经S/D及干热法进行病毒灭活处理，保证产品的安全性。

临床试验结果表明

1）在治疗期内，其输注效率值能达到良好水平，能有效控制和缓解出血症状和体征，临床疗效明显，此外乙型血友病患者体内的因子IX水平也较治疗前有明显提升。2）总体安全性良好。综上所述，本产品符合本类药物的审评审批条件，该药物批准上市可以造福更多的血友病患者。

案例关键词：乙型血友病、人凝血酶原复合物、PCC

正文部分

研发背景、历程

乙型血友病是一种先天遗传的出血性疾病。乙型血友病患者出血速度虽不比常人快，但出血时间会比正常人长，其原因是患者的血液中没有足够的凝血因子（凝血因子是血液中一组止血的蛋白质）。人正常凝血过程中的凝血因子IX (coagulation factor IX,简称FIX)的缺失会导致一种严重的遗传性出血性疾病，即乙型血友病。乙型血友病是血友病中较少见的一种。

血友病很少见，我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100000人口。血友病的治疗手段主要有以下几种：局部止血疗法、替代疗法（包括输血浆、冷沉淀物、凝血因子Ⅷ、IX浓缩剂等），以及其他药物治疗（包括抑制纤维蛋白溶解药物、达那唑、肾上腺糖皮质激素等）。

早在一千七百多年前，人们就认识到血友病是一种出血性紊乱的疾病。但是直到1937年才发现，FIX在乙型血友病中起关键作用。然而有关IX的详细生化特征和结构则是在最近的20年才搞清楚。

治疗乙型血友病目前主要输注从人血浆中浓缩的人凝血酶原复合物（Prothrombin Complex Concentrate，简称PCC）。这种替代治疗能有效地控制出血症状。在20世纪60年代以前，人们大多给患者输注血浆或全血治疗血友病。随着蛋白质纯化技术的发展，以冷沉淀或Cohn组分II为原料的各种纯化方法不断建立、完善和改良，纯度越来越高的产品相继产生。七十年代开始，人们就用从血浆中制备的因子复合物治疗乙型血友病。近年来，乙型血友病治疗方法的不断改进，主要得益于对凝血机制的基本理解，和应用现代生物技术改进从血浆中纯化FIX的方法。上世纪九十年代以来，人们不断探索获取PCC的新方法用于治疗乙型血友病，增加了病毒灭活步骤，显著降低了患者感染病毒的危险，并获得了很大进展。

在内源性凝血过程中，凝血因子Ⅷ作为一辅因子，在Ca2+和磷脂存在下，与激活的凝血因子Ⅸ参与凝血因子Ⅹ的激活凝血酶原，形成凝血酶，从而使凝血过程正常进行。

目前，常用的凝血因子的制剂有从血浆来源的凝血因子复合物（PCC）和重组人凝血因子（rhFIX）。FIX在血浆中的含量极微，约0.05~0.1g/ml，故其纯品的获得受到蛋白纯化技术发展的限制而非常困难。但随着蛋白质纯化技术的不断建立、完善和改良，使FIX的纯度比原血浆提高10000倍。纯度越来越高的血浆来源的FIX制剂在乙型血友病患者的治疗中发挥着巨大的作用。目前一般接受治疗的血友病人都能够进行正常的生活和工作，生活质量和平均寿命基本接近正常人。

同路生物制药有限公司参考国内外各种生产经验，建立一条操作简便、耗时短、可规模化生产的工艺。该工艺采用DEAE Sephadex A50 凝胶吸附制备PCC，并经S/D及干热法进行病毒灭活处理，保证产品的安全性。

该药物作用机制

本品含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其它血浆蛋白，另含肝素及适量枸椽酸钠、氯化钠，由健康人混合血浆提取制成。因子Ⅸ参与内源性凝血系统，在因子Ⅺa及Ca2+存在的情况下，可转化为因子Ⅸa，进而连同因子Ⅷ、Ⅹa，促进凝血因子Ⅱ转化为凝血酶。乙型血友病为遗传性凝血因子Ⅸ缺乏症，其轻、中及重型血浆凝血因子Ⅸ浓度各为正常的5%以上、1%-5%及1%以下。给予因子Ⅸ使其血浆浓度维持在正常的25%-40%是止血所必需的。因子Ⅶ参与外源性凝血过程，在因子Ⅹa和Ⅸa存在的情况下可转化为因子Ⅶa，并与组织因子共同活化因子Ⅹ，促进凝血酶生成。当因子Ⅶ缺乏时，补充本品亦可预防及治疗出血。本品治疗甲型血友病出血的机制尚不清楚，其中的因子Ⅶ可绕过因子Ⅷ而直接活化因子Ⅹ，进而促进凝血酶的生成。因香豆素类药物及茚满二酮抑制维生素K合成，从而影响因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的活化，给予本品可对抗其抗凝作用。

该药物临床试验数据与结果分析

【试验设计】本次临床试验为单臂、开放性、多中心Ⅲ期临床试验评价人凝血酶原复合物治疗乙型血友病的有效性和安全性研究。入组的患者临床确诊为乙型血友病，伴有出血的临床表现（包括但不限于肿胀、疼痛、关节活动受限等各种表现）。在基线（首次输注前24小时内）、首次输注结束后30分钟、24小时、90天时进行随访。在研究期间的90天内研究者根据受试者病情按需治疗，在每次输注临床试验药物前测量生命体征，输注结束后测量生命体征。本研究共入组36例受试者，全分析集（FAS，Full Analysis Set）定义为：至少输注过一次试验药品、并有用药后至少一次的主要指标测定数据的病例。对于未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果。全部受试者符合FAS定义。FAS分析集的36例受试者中，男性36例，女性0例；受试者年龄平均年龄为32.2岁，范围为14～59岁，入组时均临床确诊为乙型血友病患者，并伴有临床出血症状体征。