萬古黴素
萬古黴素（Vancomycin，INN），是一種糖肽類抗生素，用來治療許多細菌感染的抗細菌藥抗生素。當治療皮膚感染、敗血症、心內膜炎、骨關節感染以及因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的腦膜炎時，通常建議採用靜脈注射作為第一線治療；傳統上，萬古黴素被用作「最後一線藥物」，用來治療所有抗生素均無效的嚴重感染。
目錄
概述
萬古黴素用於治療多種細菌感染的抗生素，以靜脈內注射方式，用於治療由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌引起的複雜的皮膚感染，血液感染，心內膜炎，骨骼和關節感染以及腦膜炎。可以測量血液水平以確定正確的劑量。還建議口服萬古黴素治療嚴重艱難梭菌結腸炎。當經口服用時，吸收非常差。
常見的副作用包括注射部位的疼痛和過敏反應。有時會發生聽力下降，血壓低或骨髓抑制。懷孕的安全性尚不清楚，但沒有發現傷害的證據，在母乳餵養時可能安全使用。它是一種糖肽抗生素，通過阻止細胞壁的構建來發揮作用。萬古黴素於1954年首次出售。它在世界衛生組織的基本藥物目錄中，這是衛生系統中所需的最安全，最有效的藥物。它可以作為非專利藥使用。在發展中國家，靜脈內劑量的批發成本約為1.70至6.00美元。在美國，這種膠囊比靜脈注射液貴。靜脈滴注的溶液可以安全地口服以治療艱難梭菌結腸炎，以降低成本。萬古黴素是由土壤細菌東方支原體製造的。
歷史
萬古黴素最早於1953年由埃德蒙•科恩菲爾德（Edmund Kornfeld）（在禮來公司工作）從傳教士威廉•M•鮑夫牧師（1918-2006）從婆羅洲內部叢林收集的土壤樣品中分離出來。產生這種微生物的生物最終被命名為東方扁桃體。萬古黴素的最初適應症是治療耐青黴素的金黃色葡萄球菌。 該化合物最初被稱為化合物05865，但最終獲得通用名萬古黴素，衍生自「 vanquish」一詞。一個顯而易見的優勢是，儘管在含有萬古黴素的培養基中連續傳代，葡萄球菌仍未產生明顯的耐藥性。葡萄球菌對青黴素耐藥性的迅速發展導致其在1958年獲得食品藥品監督管理局的快速批准。禮來製藥首次以商品名Vancocin出售了鹽酸萬古黴素。
萬古黴素從未成為金黃色葡萄球菌的一線治療藥物，原因如下：
它具有較差的口服生物利用度，因此對於大多數感染，必須靜脈注射。隨後開發了抗β-內酰胺酶的半合成青黴素，如甲氧西林（及其後繼品，納夫西林和氯西林），它們對非MRSA葡萄球菌具有更好的活性。早期試驗使用的藥物早期，不純淨（「密西西比泥漿」）對內耳和腎臟有毒；這些發現導致萬古黴素被降級為最後一種藥物。度假勝地。2004年，禮來公司將Vancocin許可給了美國的ViroPharma，英國的Flynn Pharma和澳大利亞的Aspen Pharmacare。該專利已在1980年代初到期，並且FDA授權出售seve。
醫療用途
萬古黴素可用於治療對其他抗生素無反應的革蘭氏陽性細菌，嚴重威脅生命。而投藥時，劑量將依患者的血液濃度作調整。萬古黴素也是一種治療嚴重偽膜性結腸炎的口服藥，然而口服時藥效將會大為降低。用來預防和治療革蘭氏陽性菌所造成的感染。耐萬古黴素腸球菌的出現日益增多，導致制定了指南，以供疾病控制中心醫院感染控制實踐諮詢委員會使用。這些指南將萬古黴素的使用限制於以下適應症：
由對青黴素有抗藥性的敏感生物（耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和對錶皮的多藥耐藥的表皮葡萄球菌（MRSE））或嚴重對青黴素過敏的個體引起的嚴重感染的治療艱難梭菌引起的假膜性結腸炎的治療；特別是在復發或感染對甲硝唑治療無反應的情況下）為此，口服萬古黴素，而不是通過典型的靜脈內途徑）用於治療對β-內酰胺類抗生素嚴重過敏的患者的革蘭氏陽性微生物引起的感染。 在高風險的青黴素高敏感人群中，按某些程序進行心內膜炎的抗菌預防對MRSA或MRSE發生率較高的機構中涉及假體植入的主要程序的手術預防在等待可能被MRSA感染的培養物鑑定之前，儘早作為經驗性抗生素治療可能的MRSA感染，阻止原發性硬化性膽管炎的進展並預防症狀；萬古黴素不能治癒患者並且成功有限玻璃體內註射治療革蘭氏陽性細菌可治療眼內炎。它可用於預防這種情況，但是由於具有副作用的風險，因此不建議使用。
敏感性譜
萬古黴素被認為是治療由革蘭氏陽性細菌引起的敗血症和下呼吸道，皮膚和骨骼感染的最後手段。一些醫學上重要細菌的最低抑菌濃度敏感性數據為：金黃色葡萄球菌：0.25μg/ ml至4.0μg/ ml 金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林或MRSA）：1μg/ ml至138μg/ ml 表皮葡萄球菌：≤0.12μg/ ml至6.25μg/ ml
副作用
儘管有人質疑這種監測的價值，但可以監測血清萬古黴素水平以減少副作用。通常會監測峰谷和穀穀水平，出於研究目的，有時還會使用濃度曲線下的面積。最好通過查看谷值來監測毒性。與萬古黴素相關的常見藥物不良反應（≥1％患者）包括：局部疼痛（可能很嚴重）和血栓性靜脈炎。
萬古黴素的早期不純形式對腎臟和聽力的損害是副作用，在1950年代中期進行的臨床試驗中尤為突出。後來使用更純淨形式的萬古黴素進行的試驗發現，腎毒性是一種罕見的不良反應（佔患者的0.1％至1％），但是在存在氨基糖苷類藥物時這種情況會加劇。罕見的不良反應（<0.1％的患者）包括：過敏反應，中毒性表皮壞死，多形性紅斑，紅人綜合症，重疊感染，血小板減少症，中性粒細胞減少症，白細胞減少症，耳鳴，頭暈和/或耳毒性和DRESS綜合徵。萬古黴素可誘導患者產生血小板反應性抗體，導致嚴重的血小板減少和出血，並伴有明顯的瘀斑，瘀斑和濕性紫癜。
根據早期研究者對經歷耳毒性的腎功能不全患者血清水平升高的觀察，隨後通過醫學文獻中的病例報告，萬古黴素一直被認為是腎毒性和耳毒性藥物。但是，隨著1970年代開始MRSA的傳播，萬古黴素的使用量增加，因此，以前報導的毒性率沒有被觀察到。這歸因於藥物早期配方中存在的雜質的去除，儘管這些雜質並未經過專門的毒性測試。
腎毒性
隨後，對與萬古黴素相關的腎毒性病例的累積報告進行了回顧，發現許多患者還接受了其他已知的腎毒素，特別是氨基糖苷類藥物。其餘大多數患者還存在其他混淆因素，或有關此類可能性的數據不足，從而阻止了萬古黴素與觀察到的腎功能障礙的明確聯繫。
1994年，文獻中82例中只有3例明確記錄了萬古黴素單一療法的使用。試圖評估與萬古黴素相關的腎毒性發生率的前瞻性和回顧性研究在方法上存在很大缺陷，並產生了可變結果。在方法上最合理的研究表明，萬古黴素誘導的腎毒性的實際發生率約為5％至7％。為了說明這一點，已經報導了兩種著名的非腎毒性抗生素頭孢曼多爾和芐青黴素的腎功能不全發生率相似。
此外，有關腎毒性與萬古黴素血清水平有關的證據不一致。一些研究表明，當谷濃度超過10 µg / ml時，腎毒性的發生率會增加，但是其他研究則沒有再現這些結果。在「治療」範圍內的濃度也觀察到了腎毒性。本質上，萬古黴素作為腎毒素的聲譽被誇大了，並且還沒有證明將萬古黴素血清水平保持在一定範圍內會阻止其發生腎毒性。
耳毒性
由於缺乏質量證據，試圖確定萬古黴素引起的耳毒性的比率更加困難。目前的共識是萬古黴素耳毒性明顯相關的病例很少。萬古黴素血清水平和耳毒性之間的關聯也不確定。雖然萬古黴素血清水平超過80 µg / ml的患者有耳毒性的報導，但治療水平的患者也有報導。因此，以維持「治療」水平為目的的萬古黴素治療藥物監測是否可以防止耳毒性也尚未得到證實。
與其他腎毒素的相互作用
爭議和不確定性的另一個領域涉及萬古黴素是否以及在多大程度上增加其他腎毒素的毒性的問題。臨床研究產生了可變的結果，但是動物模型表明，當將萬古黴素添加到腎毒素（如氨基糖苷類）中時，可能會增加腎毒性作用。但是，尚未建立劑量或血清水平與效應的關係。
藥理與化學
萬古黴素是由放線放線菌屬的東方木黴菌（以前稱為東方諾卡氏菌）產生的支鏈三環糖基化非核醣體肽。萬古黴素具有阻轉異構作用-由於某些鍵的旋轉限制，它具有多個化學上不同的旋轉異構體。 藥物中存在的形式是熱力學上更穩定的構象異構體。萬古黴素糖苷配基和完整的萬古黴素分子都是通過全合成成功達到的目標。
作用機理
萬古黴素通過抑制革蘭氏陽性細菌中適當的細胞壁合成起作用。 由於革蘭氏陰性菌產生細胞壁的機制不同以及與進入革蘭氏陰性菌外膜有關的各種因素，萬古黴素對它們沒有活性（除奈瑟菌屬的一些非淋菌球菌外）。大的親水分子能夠與NAM / NAG-肽的末端D-丙氨酰基-D-丙氨酸部分形成氫鍵相互作用。 在正常情況下，這是五點交互。 萬古黴素與D-Ala-D-Ala的這種結合阻止了形成細菌細胞壁主鏈的N-乙酰基尿酸（NAM）和N-乙酰基葡糖胺（NAG）的長聚合物的細胞壁合成，並阻止了 確實能夠通過相互交聯形成主鏈聚合物。
植物組織培養
萬古黴素是用於植物組織培養以消除革蘭氏陽性細菌感染的少數抗生素之一。它對植物的毒性較低。
抗生素耐藥性
內在固有抵抗
少數革蘭氏陽性細菌對萬古黴素具有內在抗性：亮粘菌和小球菌，但這些生物很少引起人類疾病。大多數乳酸菌也對萬古黴素具有內在抗性，除嗜酸乳桿菌和德氏乳桿菌外，它們都是敏感的。其他對萬古黴素具有內在抗性的革蘭氏陽性細菌包括大紅斑丹毒菌，Weissella confusa和Clostridium innocuum。大多數革蘭氏陰性菌對萬古黴素具有內在抗性，因為它們的外膜不能滲透大糖肽分子（某些非淋球菌奈瑟菌屬種除外）。
獲得性抵抗
微生物對萬古黴素耐藥性的演變是一個日益嚴重的問題，尤其是在醫院等醫療機構中。雖然存在新的萬古黴素替代品，例如利奈唑胺（2000）和達托黴素（2003），但萬古黴素的廣泛使用使人們對該藥產生了極大的擔憂，特別是對於個別患者，如果不能迅速發現耐藥性感染並且患者繼續無效治療。耐萬古黴素的腸球菌出現於1987年。在1990年代和2000年代，耐萬古黴素的耐藥性在更常見的病原微生物中發生髮展，包括耐萬古黴素的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古黴素的金黃色葡萄球菌（VRSA）。農業上使用的另一種類似的糖肽抗生素阿伏泊星可能促進了耐萬古黴素的生物的進化。
抗萬古黴素的一種機制涉及在正常條件下與萬古黴素結合的NAM / NAG-肽亞基的末端氨基酸殘基的改變。 D-丙氨酰-D-乳酸的變異導致萬古黴素和肽之間可能失去一種氫鍵相互作用（D-丙氨酰-D-丙氨酸為4，而氫的相互作用為5）。僅失去一點互動就導致親和力降低1000倍。 D-丙氨酰-D-絲氨酸的變異可能導致萬古黴素與肽之間的親和力降低了六倍。
在腸球菌中，這種修飾似乎歸因於改變末端殘基的酶的表達。迄今為止，在耐藥腸球菌和糞腸球菌人群中已鑑定出三種主要的耐藥變體：
VanA-對萬古黴素和替考拉寧的腸球菌耐藥性；暴露於這些試劑中可誘導 VanB-較低水平的腸球菌耐藥性；可被萬古黴素誘導，但菌株可能仍對替考拉寧敏感 VanC-臨床上最不重要；腸球菌僅對萬古黴素耐藥；本構電阻 已測試了萬古黴素的變體，該變體與耐萬古黴素的細菌細胞壁中的耐D-乳酸變異結合，並且還與原始靶標（對萬古黴素敏感的細菌）結合良好。
新發現
萬古黴素3.0藥效提高2.5萬倍
萬古黴素通過與構建細胞壁的蛋白片段——肽相結合，來阻止細菌生成細胞壁而致其死亡。但細菌也不斷提高了耐藥性，使萬古黴素與靶標結合的能力下降。如今，對萬古黴素具有耐藥性的腸球菌和金黃色葡萄球菌等的感染危險在增加，據美國疾病控制和預防中心數據顯示，每年約有2.3萬美國人死於17種耐抗生素細菌感染。美國斯克利普斯研究所戴爾•博格領導的化學家團隊，合成了新版本萬古黴素，能用新的方法阻止細胞壁構建，同時還能導致細菌細胞外壁膜滲漏，讓致病細菌的細胞死亡。用這種新版萬古黴素進行耐藥性細菌測試時，即使測試了50輪，細菌的耐藥性也不起作用，而其他抗生素在幾輪之後就無法殺死細菌了。這表明，新的化合物比目前的抗生素更耐用。
萬古黴素1.0自1958年以來，一直用於抗甲氧西林金黃色葡萄球菌等細菌感染，但隨著耐藥性增加，其效能鈍化，於是，更強效的萬古黴素2.0版本被設計出來。現在，3.0版本具有獨特的三管齊下殺菌方法，不僅成為醫生對抗致病細菌的強大新式武器，還能幫助研究人員設計更耐用的抗生素。耶魯大學化學家斯科特•米勒認為，「這是數十年科學家努力的結果」。博格補充，新化合物尚未準備好進行人體試驗，接下來，團隊會儘量縮減製造新化合物的30個化學步驟，以降低生產成本，然後會在動物身上測試藥物，最後才進行臨床人體試驗。如果最終成功，人類對抗危險感染的最後防線將變得更加強大[1]。
美國克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的化學家戴爾．博格（Dale Boger）與他的研究團隊開始研發萬古黴素的新版本，好讓它可以和末端為D-ala和D-lac的多肽結合。他們在2011年取得初步成果。於此同時，其他團隊也開發出了利用萬古黴素殺死細菌的新戰術：一種替代方法是中斷細胞壁的合成，另一種是在細胞壁上打洞，藉此殺死細菌。而在2017年5月，博格和他的研究團隊研發出了集結三種戰術於一身的新型抗生素－－萬古黴素 3.0。經過測試，萬古黴素3.0對抗VRE和VRSA等細菌的能力至少比初代萬古黴素強上25000倍。更令人驚豔的是，新型萬古黴素在對抗細菌演化的持久度似乎比現有抗生素都還要強。大部分的抗生素在細菌繁衍幾代（round）之後就會開始失效，但博格等人的實驗中，細菌在繁衍了50代之後仍無法演化出抗藥性[2]。
博格認為萬古黴素3.0之所以如此有效，是因為細菌很難找到同時對抗來自三種獨立機制的方法。「就算它們找到其中一種解法，也會被其他兩種殺死。」
視頻
參考資料
- ↑ 萬古黴素3.0藥效提高2.5萬倍 被稱最後的藥物壹讀
- ↑ 超級抗生素萬古黴素 3.0 問世！效能更勝初代2.5萬倍pansci.asia