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海曲泊帕乙醇胺片海曲泊帕乙醇胺片—SAA案例，再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）系由多病因引起的骨髓造血功能衰竭症，可分為非重型再障（NSAA）、重型再障（SAA）和極重型再障（VSAA）。重型再障障礙性貧血（SAA）臨床發病急，貧血呈進行性加重，常伴有內臟出血及嚴重感染，外周血血紅蛋白下降速度快。根據2017年《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識》，對於年齡較大或不能進行造血幹細胞移植（HSCT）的SAA患者，其首選的治療方法為標準IST治療（ATG/ALG+CsA）。標準IST治療第一療程的有效率為60~80%，第二療程的有效率為30~60%，大約1/3的SAA患者對IST是無效的。另外，在IST治療後應答的患者中，觀察到30~40%的患者會出現SAA復發，10~15%會發生克隆演變。因此，IST治療無效、治療後復發，而又不適合HSCT的SAA患者，因嚴重血細胞減少而處於威脅生命的出血和嚴重感染的風險之中，超過40%的此類患者診斷後5年內死於出血和感染。對於這部分患者，除了輸血、抗感染等對症支持治療，目前國內尚無有效的標準治療方法。由此可見，改善SAA的一線及後期治療效果已成為迫切的臨床需求。

海曲泊帕乙醇胺片一種口服吸收的小分子非肽類促血小板生成素受體(TPOR)激動劑，主要用於治療對免疫抑制治療療效不佳的再障障礙性貧血，海曲泊帕乙醇胺是恆瑞自主研發的化藥 1.1 類創新藥，目前，國內外均未見該品種其他申報及註冊信息。海曲泊帕乙醇胺是恆瑞在對GSK/諾華聯合開發的艾曲泊帕進行了一系列結構修飾後，研發出的具有自主知識產權的高選擇性TPOR激動劑。艾曲泊帕最早於2008/11/20獲FDA批准上市，雖然艾曲泊帕優勢明顯，但副作用依然存在。最常見的嚴重不良反應是出血，且絕大多數出血反應都發生於停藥後。另外艾曲泊帕易引起肝臟毒性、肝臟損傷和骨髓纖維化。相較艾曲泊帕，恆瑞的海曲泊帕乙醇胺更加高效、低毒。

案例關鍵詞：重型再障障礙性貧血（SAA）、海曲泊帕乙醇胺片

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一組骨髓造血組織減少，造血功能衰竭，導致周圍血全血細胞減少的綜合病徵。臨床上常表現為較嚴重的貧血、出血和感染。再障的年發病率在我國為0.74/10萬人，主要見於青壯年，其發病高峰期有2個，即15～25歲的年齡組和60歲以上的老年組。根據骨髓衰竭的嚴重程度，再障可分為非重型再障（NSAA）、重型再障（SAA）和極重型再障（VSAA）。

重型再障障礙性貧血（SAA）臨床發病急，貧血呈進行性加重，常伴有內臟出血及嚴重感染，外周血血紅蛋白下降速度快。皮膚和粘膜瘀斑，鼻出血和牙齦出血是常見的早期症狀。顱內出血是最危險的血小板減少症併發症。中性粒細胞減少症中的細菌和真菌感染是發病率和死亡率的主要原因，通常也是難治性或未治療的再生障礙性貧血的死亡原因。

IST治療無效、治療後復發，而又不適合HSCT的SAA患者，因嚴重血細胞減少而處於威脅生命的出血和嚴重感染的風險之中，超過40%的此類患者診斷後5年內死於出血和感染。對於這部分患者，除了輸血、抗感染等對症支持治療，目前國內尚無有效的標準治療方法。艾曲泊帕是目前唯一被批准在歐美上市用於治療IST治療不佳的重型再障的促血小板生成素受體激動劑（TPO-Ra），但此適應症尚未在中國獲批，我國臨床上多採用輸注全血或成分血等緊急救護措施，而輸血又有易發生輸血反應、感染和血源受限等不利影響或局限性。因此我國臨床上急需一種新的能夠治療這種罕見的、嚴重威脅生命的疾病的藥物。由此可見，改善SAA的一線及後期治療效果已成為迫切的臨床需求。

新穎性

海曲泊帕乙醇胺片是由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司研發的小分子TPO受體激動劑，分子作用機制與艾曲泊帕類似，是基於艾曲泊帕與TPO受體c-Mpl的相互作用模型進行設計而得到的化合物。

研發思路

根據前期幾項研究中進行的PK/PD研究及劑量探索研究，爬坡最大劑量為7.5mg，參考同類藥艾曲泊帕的研究設計，採用了核心期：採用滴定給藥的方式，海曲泊帕起始劑量為7.5mg，每天1次。連續給藥2周後，根據受試者血小板計數以及安全性情況，給藥劑量可按每2周2.5mg的劑量增加，逐步遞增至10mg、12.5mg和15mg，核心期共計給藥18周。延伸期：分為兩個階段，共計34周，觀察海曲泊帕的長期安全性和有效性。第一階段共計6周，完成核心期試驗後，所有受試者將進入第一階段。第二階段共計28周，完成第一階段試驗的受試者，對試驗藥物有血液學應答的將自願進入第二階段，無應答的退出研究。

技術特色

海曲泊帕乙醇胺是恆瑞在對GSK/諾華聯合開發的艾曲泊帕進行了一系列結構修飾後，研發出的具有自主知識產權的高選擇性TPOR激動劑。艾曲泊帕最早於2008/11/20獲FDA批准上市，雖然艾曲泊帕優勢明顯，但副作用依然存在。最常見的嚴重不良反應是出血，且絕大多數出血反應都發生於停藥後。另外艾曲泊帕易引起肝臟毒性、肝臟損傷和骨髓纖維化。相較艾曲泊帕，恆瑞的海曲泊帕乙醇胺更加高效、低毒。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

海曲泊帕作用機制為激活TPO-R依賴的STAT和MAPK信號轉導通路，刺激巨核細胞增殖和分化，促進血小板生成。其TPO受體結合位點與內源性TPO不同，結合於TPO受體的跨膜區。從蛋白水平的藥理研究來看，海曲泊帕對多種信號蛋白的磷酸化作用，在相同劑量下比艾曲泊帕明顯更強。相比於rhTPO，對下游信號磷酸化水平呈現出更持久、穩定的效應；此外，體外實驗顯示，海曲泊帕和rhTPO在促進血小板生成方面不存在競爭，且具有累加效應。在各項毒性試驗和安全藥理研究均表明海曲泊帕未見易引起的肝臟、腎臟和脾臟毒性，具有良好的安全性。