因子Ⅸ缺乏症檢視原始碼討論檢視歷史

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因子Ⅸ缺乏症治療乙型血友病（因子Ⅸ缺乏症）的血液製品人凝血酶原複合物，血友病（Hemophilia）是一組性聯隱性遺傳的出血病，臨床上分為甲型血友病（FⅧ缺陷症）和乙型血友病（FⅨ缺陷症）兩型，分別由因子Ⅷ(FⅧ)和因子Ⅸ（FⅨ）基因突變所致，目前人凝血酶原複合物是國內乙型血友病的唯一特效藥。

PCC是從健康人血漿中分離製備的一種主要含維生素 K 依賴性的凝血因子 FⅡ 、FⅦ 、FⅨ 、FⅩ 的血漿蛋白製品, 主要用於治療乙型血友病和因肝疾患引起的凝血功 能異常以及由維生素 K缺乏而繼發的 FⅡ 、FⅦ 、FⅨ 、FⅩ 低下所致出血。

我國現生產PCC的傳統工藝採用DEAE-SephadexA-50凝膠進行兩步吸附，該方法使用的吸附介質DEAE-SephadexA-50凝膠，該凝膠經平衡後，機械強度差、易破碎，另外該凝膠在重複應用中存在補加量難估計、不易控制等一系列問題，導致製品質量不穩定，針對現有技術中存在的問題，本項目採用一種可以實現PCC純度較高且FII、Ⅶ、IX、X均衡度較好的純化方法。採用該工藝製備的人凝血酶原複合物，製品的純度（按FⅨ計算）平均值均大於0.9IU/mg蛋白，高於我國目前PCC平均純度約0.75IU/mg蛋白的水平，同時也遠高於最新《中國藥典》（2015年版）中不低於0.5IU/mg蛋白的要求，而且FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四因子均衡度好，特別是FⅦ效價遠高於國內已上市製品。

PCC的臨床研究顯示：第一次用藥輸注結束後15分鐘的FⅨ回收率（基線凝血因子Ⅸ活性檢測結果為「<1.0」，按「1.0」分析）為81.79%±18.408%，雙側95%可信區間為75.56%～88.01%；進行敏感性分析，主要療效指標第一次用藥輸注結束後15分鐘的FⅨ回收率（基線凝血因子Ⅸ活性檢測結果為「<1.0」，按 「0」分析）為84.64%±17.982%，雙側95%可信區間為78.56%～90.73%；結果表明95%CI的下限均大於66%，試驗藥物有效。

乙型血友病病人輸注河北大安製藥有限公司生產的人凝血酶原複合物能顯著提高凝血因子Ⅸ活性水平，有效改善乙型血友病出血、疼痛等臨床症狀，止血效果明顯,未出現凝血因子抑制物陽轉及病毒感染，藥物安全性良好。

案例關鍵詞：血友病、乙型血友病、人凝血酶原複合物、FⅨ回收率

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

血友病（Hemophilia）是一組性聯隱性遺傳的出血病，臨床上分為甲型血友病（FⅧ缺陷症）和乙型血友病（FⅨ缺陷症）兩型，在男性人群中，甲型血友病的發病率約為1/5000；乙型血友病的發病率約為1/25000；所有血友病患者當中，甲型血友病約占80%-85%，乙型血友病占15%-20%。女性血友病患者極其罕見。目前我國登記在冊的血友病患者約9800人，但實際患者數量遠不止於此。

臨床上血友病以自發性或創傷相關的出血為特徵，出血部位主要在關節、軟組織和肌肉。目前尚無針對乙型血友病的根治方法，只能通過在出血時及時使用FⅨ以達到止血目的，或者規律性使用FⅨ預防出血。目前臨床上使用的包含FⅨ的製品主要有血漿提取的FⅨ、基因重組的FⅨ和人凝血酶原複合物（PCC，Prothrombin Complex Concentrate）等，目前國內批准上市的僅有人凝血酶原複合物，因此人凝血酶原複合物是目前國內乙型血友病的唯一特效藥。

新穎性

由於明顯優於國內已上市的製品，而且是國內治療罕見病(乙型血友病)的唯一特效藥，PCC獲得NMPA藥品審評中心（CDE）優先審評資格，大安製藥有限公司生產的PCC四種凝血因子均衡，標示量相同，規格為300IU的產品凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的效價均為300IU。國內已上市產品凝血因子Ⅶ的效價最高為凝血因子Ⅸ的70%，最低僅有25%，特別是人凝血因子Ⅶ和Ⅸ，比例為1：1，國內處於領先水平。重型甲型血友病患者中，20%～30%可發生抑制物，這些抑制物可中和FⅧ，使FⅧ替代治療無效，對於低滴度抑制物（＜5BU）的患者，可通過加大FⅧ用量止血，但對於高滴度抑制物（≥5BU）的患者需用旁路途徑止血。旁路途徑製劑包括重組人凝血因子Ⅶ，4因子PCC、或活化的PCC,我國重組人凝血因子Ⅶ價格昂貴，活化的PCC 國內尚未供應，因此目前我國常用4因子PCC 作為旁路製劑，因此該產品的上市，對於已產生抗體的甲型血友病患者具有較為重要的意義。

研發思路

由於臨床上乙型血友病的治療僅有血漿來源的FⅨ、基因重組的FⅨ和PCC等，目前國內批准上市的僅有PCC，因此PCC是目前國內乙型血友病的唯一特效藥。受血源供應不穩定等因素影響，目前國內血液製品供應比較緊張，作為目前國內乙型血友病患者的唯一治療用藥——人凝血酶原複合物於2011年底在全國範圍內發生不同程度的短缺，部分地方甚至發生了斷藥情況，乙型血友病患者面臨巨大的困難和危險已經得到衛生部等有關政府部門的高度重視，及時協調相關部門予以解決，同時也呼籲社會各界給予乙型血友病患者關懷和幫助。

本項目採用一種可以實現PCC純度較高且FII、Ⅶ、IX、X均衡度較好的純化方法，將檢測合格的健康人血漿通過離心去除沉澱以得到血漿原料；採用DEAE-Sephadex A-50凝膠對所述血漿原料進行吸附，經洗滌、洗脫以得到凝血酶原複合物粗提液；經過S/D滅活，用以滅活脂包膜病毒，再經過DEAE-Sephadex A-50凝膠對進一步吸附，經洗滌、洗脫，從而製得PCC液體，產品經除菌分裝後，凍干，再進行乾熱滅活（100℃±0.5℃，30min）,進一步保證了產品的病毒安全性。

技術特色

本項目通過採用所設計的工藝條件下，製品純度（中國藥典2015年版規定按FⅨ計算）遠高於傳統工藝製備的PCC，且FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四種凝血因子均衡度好。

項目單位在2013年開始立項研究，並研究出了PCC生產的新工藝，以FⅨ活性作為該產品的標示量，對FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ四種凝血因子的活性分別進行規定並在產品說明書上標示出來。

採用該工藝所製備的人凝血酶原複合物，製品的純度（按FⅨ計算）平均值均大於0.9IU/mg蛋白，遠高於我國目前PCC平均純度約0.75IU/mg蛋白的水平，同時也遠高於最新《中國藥典》（2020年版）中不低於0.5IU/mg蛋白的要求；FⅨ平均收率大於60%，明顯優於傳統工藝，且FII、Ⅶ、IX、X均有較好均衡度。此外，採用該工藝製備的人凝血酶原複合物，4種凝血因子收率標準差均較小，說明工藝可控性強。

對製品中的抗凝類蛋白（蛋白C）進行檢測，發現蛋白C的收率和比活均較高，PCC中較高的蛋白C含量，進一步降低了其誘發血栓栓塞的風險。

該產品病毒滅活工藝採用S/D滅活以及凍干後100℃±0.5℃水浴30分鐘滅活，對脂包膜病毒和非脂包膜病毒均為有效，使患者使用時療效更確切，採用兩種不同原理的病毒滅活方法滅活病毒，使製品的病毒安全性得到進一步保障。該兩種病毒滅活工藝均經中國食品藥品檢定研究院和中國人民解放軍艾滋病檢測確認實驗室進行了驗證，驗證結果顯示：在規定的條件下可滅活PRV、VSV、HIV、PPV和EMCV等病毒，均符合《血液製品去處/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》的要求，可分別使驗證的病毒滴度下降4個Log以上，在敏感細胞上盲傳3代，均未出現特異性細胞病變。

該項目中試生產的製品進行了穩定性研究，研究結果顯示：製品於2～8℃條件下保存36個月，FⅨ活性基本沒有變化，對製品按照《中國藥典》2015版進行全檢，各項指標均符合《中國藥典》的相關要求。因此製品的有效期定為2～8℃避光保存，效期自效價測定合格之日起36個月是可行的。

因此該項目已經具備商業化生產條件和能力，獲得批准文號後，可以迅速大規模生產上市銷售，造福廣大血友病患者。