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人凝血因子Ⅷ人凝血因子Ⅷ（雙林Ⅷ因子），甲型血友病是一種先天遺傳的凝血因子Ⅷ缺失導致的出血性疾病，補充凝血因子Ⅷ進行替代治療能保證患者正常的生活和工作，無論是按需治療還是預防治療，通常情況下血友病患者都需要長期用藥；凝血因子Ⅷ（FⅧ）在甲型血友病患者的治療中發揮着巨大的作用，更多可供選擇的上市藥物，能夠減輕甲型血友病患者治療的經濟負擔、改善其替代治療的開展情況；基於廣東雙林生物製藥有限公司生產的人凝血因子Ⅷ的臨床試驗結果，NMPA藥品審評中心同意其上市批准。

凝血因子Ⅷ製劑來源為健康人新鮮血漿，廣東雙林生物製藥有限公司參考國內外各種生產經驗，建立了一條操作簡便、整個過程時間短、能規模生產，且二次病毒滅活的較高純度FⅧ製劑生產工藝。

臨床試驗結果表明：廣東雙林生物製藥有限公司生產的人凝血因子Ⅷ產品，輸注後能在短期內顯著提高；甲型血友病患者的凝血因子Ⅷ活性水平、輸注效率高；能有效控制和緩解出血症狀和體徵，臨床療效明顯；藥物的安全性良好。綜上所述，本產品符合本類藥物的審評審批條件，該藥物批准上市可以造福更多的血友病患者。

案例關鍵詞：甲型血友病、人凝血因子Ⅷ、pdFⅧ

研發背景、歷程

甲型血友病是由X染色體連鎖的FⅧ基因缺陷和分子結構異常引起的隱性遺傳性疾病，臨床特點為自發性關節出血和深部組織出血，在關節急性出血後發生紅、腫、熱、痛，並可有肌肉痙攣、活動受阻，關節出血反覆發作後有關節畸形、攣縮、功能喪失；重要器官的出血情況嚴重時可危及患者生命。目前對甲型血友病的治療仍以FⅧ替代療法為主，即應用含凝血因子的製劑補充患者缺乏的FⅧ。

與經濟發達國家患者不同，我國甲型血友病的醫療診治水平及患者治療普及性尚低。截止2012 年6 月30 日，全國實際確診登記的血友病患者僅10650 例，診斷登記率僅占估計數約10%。反覆出血致殘和無法獲得足量凝血因子仍是中國甲型血友病患者的最大困擾。廣州南方醫院2006 年開展的一項調查顯示，華南地區甲型血友病患兒凝血因子使用量僅227-278 u/kg·年，遠低於國外控制出血保護關節的標準（1900～8200 u/kg·年）。同期首都醫科大學附屬北京兒童醫院及天津血液研究所的調查也得到近似結果。自2008 年以來，隨着國家一直在血漿源FⅧ(pdFⅧ)生產供應方面的努力，以及重組凝血FⅧ 2007年底開始獲批在中國應用，我國甲型血友病患者凝血因子的用量較前大幅增加。廣東雙林生物製藥有限公司意在促進新的人凝血因子Ⅷ製品上市，增加製品的供應量，使廣大血友病患者受益。

目前常用的凝血因子Ⅷ的製劑有從血漿來源的凝血因子Ⅷ（Plasma－Derived FⅧ，pdFⅧ）和重組凝血因子（rFⅧ）。pdFⅧ 在血漿中的含量極微，約0.05~0.1g/ml，故其純品的獲得受到蛋白純化技術發展的限制而非常困難。但隨着蛋白質純化技術的不斷建立、完善和改良，使FⅧ的純度比原血漿提高12000 倍。尤其是20 世紀80 年代問世的單抗產品（如 Monoclate、Hemophil-120）與傳統的產品比較，可認為是「極純」製品，幾乎不含有任何雜蛋白，特異性高達（700～350）IU／mg。純度是原血漿的10萬倍以上。純度越來越高的血漿來源的FⅧ製劑在甲型血友病患者的治療中發揮着巨大的作用。目前一般接受治療的血友病人都能夠進行正常的生活和工作，生活質量和平均壽命基本接近正常人。

廣東雙林生物製藥有限公司參考國內外各種生產經驗，建立了一條操作簡便、整個過程時間短、能規模生產，且二次病毒滅活的較高純度FⅧ製劑生產工藝。

該藥物作用機制

在內源性凝血過程中，凝血因子Ⅷ作為一輔因子，在Ca2+和磷脂存在下，與激活的凝血因子Ⅸ參與凝血因子Ⅹ的激活凝血酶原，形成凝血酶，從而使凝血過程正常進行。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

【試驗設計】本臨床試驗為臨床驗證性註冊研究，採用多中心、單臂、開放性設計，各中心競爭入組。在受試者簽署知情同意書及符合篩選指標後，受試者將輸注凝血因子Ⅷ製劑。研究者按照受試者的情況，選擇治療療程和劑量；在篩選、基線、首次輸注結束後10 分鐘、8小時、24 小時和90 天、180 天時進行隨訪。每次隨訪須記錄不良事件及伴隨用藥。在首次輸注凝血因子Ⅷ製劑至結束180 天隨訪期間，研究者根據受試者的病情給予必要的凝血因子Ⅷ製劑輸注，按需治療。本研究共 54 例受試者成功入組，52 例完成180 天隨訪；其中50 例受試者進入PPS，54 例均進入FAS 和SS 集。