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海曲泊帕乙醇胺片海曲泊帕乙醇胺片—SAA案例，再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）系由多病因引起的骨髓造血功能衰竭症，可分为非重型再障（NSAA）、重型再障（SAA）和极重型再障（VSAA）。重型再障障碍性贫血（SAA）临床发病急，贫血呈进行性加重，常伴有内脏出血及严重感染，外周血血红蛋白下降速度快。根据2017年《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识》，对于年龄较大或不能进行造血干细胞移植（HSCT）的SAA患者，其首选的治疗方法为标准IST治疗（ATG/ALG+CsA）。标准IST治疗第一疗程的有效率为60~80%，第二疗程的有效率为30~60%，大约1/3的SAA患者对IST是无效的。另外，在IST治疗后应答的患者中，观察到30~40%的患者会出现SAA复发，10~15%会发生克隆演变。因此，IST治疗无效、治疗后复发，而又不适合HSCT的SAA患者，因严重血细胞减少而处于威胁生命的出血和严重感染的风险之中，超过40%的此类患者诊断后5年内死于出血和感染。对于这部分患者，除了输血、抗感染等对症支持治疗，目前国内尚无有效的标准治疗方法。由此可见，改善SAA的一线及后期治疗效果已成为迫切的临床需求。

海曲泊帕乙醇胺片一种口服吸收的小分子非肽类促血小板生成素受体(TPOR)激动剂，主要用于治疗对免疫抑制治疗疗效不佳的再障障碍性贫血，海曲泊帕乙醇胺是恒瑞自主研发的化药 1.1 类创新药，目前，国内外均未见该品种其他申报及注册信息。海曲泊帕乙醇胺是恒瑞在对GSK/诺华联合开发的艾曲泊帕进行了一系列结构修饰后，研发出的具有自主知识产权的高选择性TPOR激动剂。艾曲泊帕最早于2008/11/20获FDA批准上市，虽然艾曲泊帕优势明显，但副作用依然存在。最常见的严重不良反应是出血，且绝大多数出血反应都发生于停药后。另外艾曲泊帕易引起肝脏毒性、肝脏损伤和骨髓纤维化。相较艾曲泊帕，恒瑞的海曲泊帕乙醇胺更加高效、低毒。

案例关键词：重型再障障碍性贫血（SAA）、海曲泊帕乙醇胺片

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致周围血全血细胞减少的综合病征。临床上常表现为较严重的贫血、出血和感染。再障的年发病率在我国为0.74/10万人，主要见于青壮年，其发病高峰期有2个，即15～25岁的年龄组和60岁以上的老年组。根据骨髓衰竭的严重程度，再障可分为非重型再障（NSAA）、重型再障（SAA）和极重型再障（VSAA）。

重型再障障碍性贫血（SAA）临床发病急，贫血呈进行性加重，常伴有内脏出血及严重感染，外周血血红蛋白下降速度快。皮肤和粘膜瘀斑，鼻出血和牙龈出血是常见的早期症状。颅内出血是最危险的血小板减少症并发症。中性粒细胞减少症中的细菌和真菌感染是发病率和死亡率的主要原因，通常也是难治性或未治疗的再生障碍性贫血的死亡原因。

IST治疗无效、治疗后复发，而又不适合HSCT的SAA患者，因严重血细胞减少而处于威胁生命的出血和严重感染的风险之中，超过40%的此类患者诊断后5年内死于出血和感染。对于这部分患者，除了输血、抗感染等对症支持治疗，目前国内尚无有效的标准治疗方法。艾曲泊帕是目前唯一被批准在欧美上市用于治疗IST治疗不佳的重型再障的促血小板生成素受体激动剂（TPO-Ra），但此适应症尚未在中国获批，我国临床上多采用输注全血或成分血等紧急救护措施，而输血又有易发生输血反应、感染和血源受限等不利影响或局限性。因此我国临床上急需一种新的能够治疗这种罕见的、严重威胁生命的疾病的药物。由此可见，改善SAA的一线及后期治疗效果已成为迫切的临床需求。

新颖性

海曲泊帕乙醇胺片是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的小分子TPO受体激动剂，分子作用机制与艾曲泊帕类似，是基于艾曲泊帕与TPO受体c-Mpl的相互作用模型进行设计而得到的化合物。

研发思路

根据前期几项研究中进行的PK/PD研究及剂量探索研究，爬坡最大剂量为7.5mg，参考同类药艾曲泊帕的研究设计，采用了核心期：采用滴定给药的方式，海曲泊帕起始剂量为7.5mg，每天1次。连续给药2周后，根据受试者血小板计数以及安全性情况，给药剂量可按每2周2.5mg的剂量增加，逐步递增至10mg、12.5mg和15mg，核心期共计给药18周。延伸期：分为两个阶段，共计34周，观察海曲泊帕的长期安全性和有效性。第一阶段共计6周，完成核心期试验后，所有受试者将进入第一阶段。第二阶段共计28周，完成第一阶段试验的受试者，对试验药物有血液学应答的将自愿进入第二阶段，无应答的退出研究。

技术特色

海曲泊帕乙醇胺是恒瑞在对GSK/诺华联合开发的艾曲泊帕进行了一系列结构修饰后，研发出的具有自主知识产权的高选择性TPOR激动剂。艾曲泊帕最早于2008/11/20获FDA批准上市，虽然艾曲泊帕优势明显，但副作用依然存在。最常见的严重不良反应是出血，且绝大多数出血反应都发生于停药后。另外艾曲泊帕易引起肝脏毒性、肝脏损伤和骨髓纤维化。相较艾曲泊帕，恒瑞的海曲泊帕乙醇胺更加高效、低毒。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

海曲泊帕作用机制为激活TPO-R依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。其TPO受体结合位点与内源性TPO不同，结合于TPO受体的跨膜区。从蛋白水平的药理研究来看，海曲泊帕对多种信号蛋白的磷酸化作用，在相同剂量下比艾曲泊帕明显更强。相比于rhTPO，对下游信号磷酸化水平呈现出更持久、稳定的效应；此外，体外实验显示，海曲泊帕和rhTPO在促进血小板生成方面不存在竞争，且具有累加效应。在各项毒性试验和安全药理研究均表明海曲泊帕未见易引起的肝脏、肾脏和脾脏毒性，具有良好的安全性。