抗霍奇金淋巴瘤

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抗霍奇金淋巴瘤PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗-[抗霍奇金淋巴瘤]。

目录

研发背景

对于经典型霍奇金淋巴瘤，化疗±放疗是当前的标准一线治疗，一线治疗失败后，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）是指南推荐的二线挽救治疗，而移植治疗失败后的治疗选择很有限，在国外已有Brentuximabvedotin获批用于ASCT后复发的HL患者，国内尚无标准治疗。故在我国对于复发/难治性cHL患者三线及三线以上无标准治疗，存在迫切的临床需求。

研发思路

T细胞是淋巴细胞的主要组分，具有多种生物学功能，是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。正常情况下，人体免疫T细胞能识别人体内的肿瘤细胞并杀死攻击肿瘤细胞，但是肿瘤细胞相当狡猾，会产生免疫逃逸机制，躲避T细胞的攻击。PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1），属于免疫抑制性受体的跨膜蛋白，主要表达于活化T细胞以及其他免疫细胞的细胞膜上；PD-L1是PD-1的主要配体，在多种肿瘤细胞中处于高表达状态，当T细胞上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合后，会“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，抑制T细胞的增殖，随之人体免疫力降低，肿瘤细胞迅速繁殖。如果能阻断PD-1与PD-L1结合，T细胞则能识别肿瘤细胞，发挥免疫作用，从而杀死肿瘤细胞。

技术特色

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，能够特异性的与PD-1受体结合，有效阻滞PD-1/PD-L1的结合及下游信号通路。卡瑞利珠单抗的重链为免疫球白G4（IgG4），轻链为免疫球蛋白Igk，在中国仓鼠卵巢(CHO) 稳定细胞系上清液中表达。卡瑞利珠单抗与PD-1的结合位点与已上市同类产品不同，其重链CDRH2区域和PD-1分子ASN58位上N糖基化分子有独特的相互作用。在人PD-1转基因鼠MC38动物模型中，相同剂量下卡瑞利珠单抗的抑瘤作用与O药、K药相比，其抑瘤作用更优。在健康人外周血单核细胞中，未见卡瑞利珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC作用）。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

作用机制与靶点

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

毒副反应

遗传毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴1个月和6个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。

阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢

失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基

于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改

变正常免疫应答的风险。

其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染

的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲

除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。

PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。