抗菌肽

抗菌肽
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抗菌肽
中文名称：抗菌肽水溶性：溶水脂性别称：宿主防御多肽(human defense peptide,HDPs) 主要作用：抗菌；免疫调节；修复损伤

抗菌肽原指昆虫体内经诱导而产生的一类具有抗菌活性的碱性多肽物质，分子量在2000~7000左右，由20~60个氨基酸残基组成。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。世界上第一个被发现的抗菌肽的是1980年由瑞典科学家G.Boman等人经注射阴沟通杆菌及大肠杆菌诱导惜古比天蚕蛹产生的具有抗菌活性的多肽，定名为Cecropins。^[1]

结构分类

抗菌肽依其结构可分为多种类型，其中Cathelicidin和Defensin为主要的类型;可将其分为5类:(1)单链无半胱氨酸残基的α-螺旋，或由无规卷曲连接的两段α-螺旋组成的肽;(2)富含某些氨基酸残基但不含半胱氨酸残基的抗菌肽;(3)含1个二硫键的抗菌多肽;(4)有2个或2个以上二硫键、具有β-折叠结构的抗菌肽;(5)由其它已知功能的较大的多肽衍生而来的具有抗菌活性的肽。其中最早分离到的Cecropins和从非洲爪蟾中分离到的Magainins等属于第一类抗菌肽，通常也将其称为Cecropin类抗菌肽，目前对此类抗菌肽的研究也较深入。

来源分类

可将其分为6类:
(1)昆虫抗菌肽昆虫是种群最大的生物种类,抗菌肽的数量难以估量。现在,仅在鳞翅目、双翅目、鞘翅目和蜻蜓目等8个目的昆虫中发现超过200多种昆虫抗菌肽类物质,仅从家蚕这一种昆虫获得了40个抗菌肽基因。
(2)哺乳动物抗菌肽 1989年, 首次从猪小肠中分离到哺乳动物抗菌肽Cecropin P1。目前,从猪中分离出至少18种,绵羊中至少30种,牛中至少30种抗菌肽。人类机体中发现的防御素属于抗菌肽中的一个大家族,根据其氨基酸的空间结构和分泌部位的差别又分为三大类:人α-防御素(humandα-defensin)、人β-防御素(human β-defensin, HβD)、人θ-防御素(humanθ-defensin)[5],现已发现人防御素达35种以上,其中非常重要的防御素有10种。
(3)两栖动物抗菌肽两栖类动物裸露的具多种功能,在皮肤的分泌物中存在的大量皮肤活性肽具有多样的生物学活性,其中大多数多肽类物质均具有一定的抗微生物活性,在进化上是一类非常古老而有效的天然防御物质,往往归为抗菌肽。在非洲爪蟾中就有十多种抗菌肽,不仅在皮肤颗粒腺表达,也有存在于胃粘膜和小肠道细胞。在非洲爪蟾皮肤中发现的小分子抗菌肽---爪蟾素(magainins)是较早发现的两栖动物抗菌肽,具有很高的抗菌活性,此后相继发现了多种蛙类抗菌肽。据不完全统计,目前已经从无尾两栖动物8个属约40多种两栖类动物的皮肤中提取出了数百种抗菌肽,APD数据库中就收录了其中的548种。大量研究发现蛙类抗菌肽具有协同效应,但不同的蛙类抗菌肽很少具有同源性。
(4)鱼类、软体动物、甲壳类动物来源的抗菌肽 1986年,从豹鳎分离到一种含有35个氨基酸残基抗菌肽Pardaxin是最早从鱼类分离得到的两亲性阳离子α螺旋结构具有穿膜作用的多肽,该肽是离子型神经毒素,由该肽衍生出了一系列具有比蜂毒素抗菌活性更强,溶血活性更低的抗菌活性肽。1998年, 报道了鲶(Parasilurus asotus)受伤时上皮粘膜细胞层分泌一种19个氨基酸残基的组蛋白H2A抗菌肽parasinⅠ,具有广谱强抗菌活性,其抗菌活性是蛙皮素mainin 2的12~100倍。目前,从鱼类分离得到49种以上抗菌肽。防御素是贻贝等海洋软体动物的重要抗微生物肽,迄今发现的贻贝防御素根据其初级结构、性质和共有的半胱氨酸序列分为Defensin、mytilin和myticin 3种。虾经细菌感染后可诱导多种基因表达,其中含有多种抗菌肽基因。自1997年首次报道甲壳动物抗菌肽氨基酸全序列以来,从甲壳类动物如对虾血细胞中分离出多种抗菌肽。
(5)植物抗菌肽植物中也存在一些结构上与昆虫、哺乳动物防御素结构相似的植物抗菌肽,称为植物防御素。大多数植物抗菌肽对植物病原具有良好活性,部分植物抗菌肽对革兰氏阳性菌、阴性菌、真菌、酵母及哺乳动物细胞均有毒性。Thi-onins是最早从植物中分离的抗菌肽。
(6)细菌抗菌肽细菌抗菌肽又称细菌素(bacteriocin),包括阳离子肽和中性肽,革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现的抗菌肽有杆菌肽(Bacitracin)、短杆菌肽S(Gramicidin S)、多粘菌素E(Polymyxin E)和乳链菌肽(Nisin)4种类型。目前,APD数据库中就收录的细菌素有119种,其中乳酸链球菌肽nisin是由乳球菌产生的含3~4个氨基酸残基的短肽,它是一种耐酸性物质,即使在胃这样低pH环境中稳定性也很高,能抑制革兰氏阳性菌如梭状芽孢杆菌和李氏杆菌。Bacillus spp.产生的杆菌肽mersacidin对"超级耐药菌"---耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)具有良好的抑制作用,通过腹腔给药可以清除MRSA感染小鼠血液、肺、肝、肾、脾等脏器中的细菌,并且对小鼠各器官没有造成明显的损害。

功能

抗菌肽具有广谱抗菌活性，可以快速查杀靶标，并且其中很多是纯天然的肽，使它迅速成为潜在的治疗药物#抗菌肽的治疗范围为:革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌、寄生虫、肿瘤细胞等。

效应

抗菌肽具有广谱抗菌活性，对细菌有很强的杀伤作用，尤其是其对某些耐药性病原菌的杀灭作用更引起了人们的重视。除此之外，人们还发现，某些抗菌肽对部分病毒、真菌、原虫和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合过程。抗菌肽的广泛的生物学活性显示了其在医学上良好的应用前景。

作用机制

自从发现抗菌肽以来，已对抗菌肽的作用机理进行了大量研究。目前已知的是，抗菌肽是通过作用于细菌细胞膜而起作用的，在此基础上，提出了多种抗菌肽与细胞膜作用的模型。但严格地说，抗菌肽以何种机制杀死细菌至今还没有完全弄清楚。目前一般认为,Cecropin类抗菌肽作用于细胞膜，在膜上形成跨膜的离子通道，破坏了膜的完整性，造成细胞内容物泄漏，从而杀死细胞。对于抗菌肽破坏膜的完整性，使细胞内外屏障丧失，从而杀死细菌这一观点已得到基本统一的认识，但对其具体作用过程、是否存在特异性的膜受体、有无其它因子协同等问题尚不十分清楚，存在不同看法。不同抗菌肽的作用机制可能不一样，尚有待进一步研究。^[2]

发展现状

迄今为止，从不同的生物体内诱导分离获得的抗菌肽已不下200多种，仅从昆虫中分离获得的就多达170余种。人们根据抗菌肽的来源及结构性质进行了分类。根据抗菌肽的结构，可将其分为5类：

具有螺旋结构的线性多肽

cecropins是第一个被发现的动物抗菌肽，1980年，由Boman等从美国天蚕蛹中分离得到。该类多肽抗生素一般含有37~39个氨基酸残基，不含半胱氨酸，其N端区域具有强碱性，可形成近乎完美的双亲螺旋结构，而在C端区域可形成疏水螺旋，两者之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区，多数多肽的C端被酰胺化，酰胺化对其抗菌活性具有重要作用。此后，人们相继从家蚕、柞蚕、果蝇、麻蝇中分离到了cecropins类抗菌肽。1989年，Lee等人从猪小肠中分高到了cecropin P1，说明了cecropins可能在动物中广泛存在。cecropins对革兰阳性菌、阴性菌部具有很强的杀伤力，而对真菌和真核细胞没有毒性。目前cecropins已被人工合成并已商品化。againins也是较早发现的一类具有双亲螺旋结构的抗菌肽。最初是从蟾蜍的皮肤中分离得到的，后来在哺乳动物的神经组织和肠组织中发现了其类似物。magainins对革兰阳性菌、阴性菌、真菌、原生动物都有杀伤作用，但是对革兰阴性菌的活性比cecropins要低10倍左右。此外，从一些动物的再生性器官和两栖类的多种组织器官中分离得到了一些具有螺旋结构的多肽，如来源于南美蛙的dermaseptin和来源于树蛙的bombininh。

富含某种氨基酸的线性多肽

apidaecins是从蜜蜂中分离得到的富含脯氨酸的多肽抗生素，一般含有16~18个氨基酸残基，其中脯氨酸含量高达33%，精氨酸含量可达17%。apidaecins对某些革兰阴性菌具有很强的活性，而对革兰阳性菌不起作用。apidaecins对某些革兰阴性的植物病原菌和肠杆菌科的致病菌的高杀伤力，使其在植物抗细菌病基因工程和食品工业中有着很好的应用前景。drosocin是来源于果蝇的一种富含脯氨酸的抗菌肽，在结构上与apidaecins具有一定的相似性，但是在其11位的苏氨酸羟基上连接着一个O-二糖链(-N-乙酰半乳糖胺-半乳糖。)oleoptericin和hemiptericin分别来源于鞘翅目和半翅目昆虫，一级结构中富含甘氨酸，分子量一般较大。Oppenheim等人从人的腮腺和下颌腺分泌物中分离得到了一组富含组氨酸的抗菌肽，长度在7~38个氨基酸残基不等，被称为histatins。对于引起口腔感染的多种微生物具有活性。indolicidin是来源于牛中性粒细胞的多肽抗生素，因其13个氨基酸中含有5个色氨酸而得名。其C端是酰胺化的。对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都具有很强的杀菌活性。

含有一个二硫键的多肽

这是一类数量很少的抗菌肽，第1个被发现的这类多肽是bactenecin，来源于牛中性粒细胞。其12个氨基酸中含有4个精氨酸，在其第2位和第11位氨基酸残基间形成二硫键。bactenecin对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有活性。这类多肽中还包括一些来源于蛙类皮肤的多肽抗生素，一般在C端有一个由7个氨基酸形成的"loop"和一个长的N端"尾巴"，如brevinin-1,brevinin-2。含有两个或两个以上二硫键的多肽，这类多肽的典型代表是defensins，最初发现的α-defensins来源于哺乳动物的组织中，一般含有29~34个氨基酸残基，其中6个保守的半胱氨酸形成3个分子内二硫键，此外，其第6位和第15位的精氨酸，第24位的甘氨酸也是保守的。α-defensins可形成3层的β片层结构，通过3个二硫键和Arg-6与Glu-24之间的盐桥而被稳定。目前，defensins已被合成并已商品化。defensins对多种细菌和某些真菌具有杀伤作用，并且对真核细胞有一定的毒性。defensins对革兰阳性菌的活性比革兰阴性菌强。defenssins的活性比cecropins弱，并且通常在低离子强度下起作用。 β-defensins比α-defensins大一些，一般含有38~42个氨基酸残基。都含有3个二硫键和4~8个精氨酸。昆虫defensins在C末端与α-defensins相似，但是只有两个β片层结构，中间有一段α螺旋起稳定作用，主要对革兰阳性菌起作用，而对真菌没有作用。植物defensins一般有45~54个氨基酸残基，可形成4个二硫键，3个β片层结构和一个α螺旋结构。植物defensins一般只对真菌起作用而对细菌没有作用。不同植物defensins对真菌的抗菌谱不同。 thionins也是一类来源于植物的多肽抗生素，含有45~47个氨基酸残基，有6个或8个半胱氨酸形成的3个或4个二硫键。其二级结构可形成2个反平行的α螺旋结构和2个反平行的β片层结构。thionins抑制多种植物致病细菌和真菌，但是对假单胞菌属和欧文氏菌属的细菌不起作用。

羊毛硫抗生素

羊毛硫抗生素(1antibiotics)是指一些由细菌产生的，由基因编码在核糖体中合成，经翻译后加工而含有一些特殊有机基团的多肽抗生素。其中研究最广泛的是nisin。它是来源于乳酸菌的一种抗菌肽，成熟多肽由34个氨基酸组成，含有羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸等特殊基因。主要对革兰阳性菌起作用，而对革兰阴性菌不起作用，已被广泛应用作食品保鲜剂。nisin及其类似物在医药上的应用研究也正在进行。

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