奥布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤

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奥布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤奥布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）,宜诺凯®（奥布替尼片）是诺诚健华自主研发的1类创新药，是具高度选择性的新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。宜诺凯®作为国家“重大新药创制”十三五专项的收官之作，因“具有明显治疗优势”被纳入CDE优先审评。宜诺凯®的独特分子结构优势使其对BTK靶点的占有率近100%，创新剂型固体分散体提高生物利用度，治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的完全缓解率高达34.3%。

目前，宜诺凯®已经在中国获批上市，覆盖全国数百家医院；在美国获得食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）。

基于良好的疗效及安全性，奥布替尼得到了临床专家的广泛认可，已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）《2021年恶性淋巴瘤诊疗指南》，并被列为治疗复发难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的一级推荐方案。

除获批适应症之外，宜诺凯®还在中国开展治疗多种B细胞淋巴瘤的临床试验，包括边缘区淋巴瘤(MZL)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、华氏巨球蛋白血症(WM)及弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

宜诺凯®在自身免疫性疾病领域正在开展治疗多发性硬化（MS）的全球II期临床研究，以及治疗系统性红斑狼疮（SLE）、原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国临床II期试验。

案例关键词 宜诺凯 奥布替尼 淋巴瘤 BTK抑制剂

目录

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

奥布替尼由诺诚健华的科学家团队自主研发，具有全球知识产权。

研发思路

从项目立项以来，我们的科学家旨在开发出具有更高效和高选择性的新一代口服 BTK药物。

技术特色

BTK抑制剂能阻断B细胞受体（BCR）诱导的BTK活化及下游信号通路，从而抑制B细胞肿瘤的生长和促进细胞凋亡。目前已有的BTK抑制剂中，由于药物靶点选择的不够精准，尚存在BTK靶点占有率个体间差异较大、脱靶效应等问题，仍迫切需要更有效安全的BTK抑制剂来满足患者治疗需求。作为新型不可逆共价结合的BTK抑制剂，奥布替尼具有创新的化合物结构，其更小的空间夹角，三维结构与BTK活性中心更匹配，提高了BTK的激酶抑制活性和选择性；其采用单环母核，减少了铰链区H键结合位点，降低与其他激酶结合的可能，去除手性中心，减少空间构象，从而避免与其他激酶的相互结合，提高了激酶选择性。结构的优化保证了奥布替尼具有最佳激酶选择性，降低了脱靶效应，使奥布替尼拥有更好的疗效和安全性。

新颖性

奥布替尼是“具有明显治疗优势”的BTK抑制剂。它的独特优势体现在：首先，它的靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100%，没有其它的脱靶效应，副作用很少；其次，在奥布替尼的开发中，研究人员采用了一种创新剂型——固体分散体（Amorphous Solid Dispersion，ASD）。

• 奥布替尼已经分别获得中国、美国、俄罗斯、新加坡、欧洲、日本等国家和地区的专利授权；

• 基于优异的靶点选择性及临床安全性，奥布替尼得到了临床专家的广泛认可，已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）《2021年恶性淋巴瘤诊疗指南》，并被列为治疗复发难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的一级推荐方案。

• 奥布替尼的开发还获得“十三五”国家新药创制重大专项支持，也成为十三五专项的收官之作。

• 由于可穿透血脑屏障，奥布替尼有望成为治疗多发性硬化这种自身免疫性疾病的新选择。目前，全球尚无针对BTK这个靶点的用于治疗自身免疫性疾病领域的获批药物。

• 渤健是全球神经科学领域的先锋，是多发性硬化治疗领域的领导者。2021年7月，渤健（Biogen）和诺诚健华达成许可及合作协议，将奥布替尼在多发性硬化症（ MS） 领域的全球独家权利以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授 予 Biogen，体现了国际知名药企对奥布替尼创新性的认可。

• 根据Molecular Therapy Oncolytics期刊上发表的一项研究，将奥布替尼与伊布替尼分别作用于在高表达ITK的细胞系(NK92和YT)及健康人外周血单核细胞中(PBMCs)。其结果显示：①较之于伊布替尼，奥布替尼组中的ITK激酶磷酸化要明显更少 ②在高表达ITK的细胞系(NK92和YT)中，随着浓度增加，奥布替尼组细胞存活数量更多(详见下图1)。换言之，奥布替尼没有因脱靶效应导致ITK抑制。

• 该研究中还将伊布替尼和奥布替尼分别联合利妥昔单抗对于NK细胞针对不同淋巴瘤细胞系(DLBCL/MCL/FL)杀伤作用的影响，结果显示：伊布替尼会抑制ITK介导的ADCC效应，而奥布替尼则无明显的抑制作用。

• 同研究显示，健康受试者的NK细胞进行预处理后，加入DLBCL细胞株TMD8和MCL细胞株Z138，与伊布替尼或奥布替尼联合利妥昔单抗共同孵育48小时，通过流式细胞术检测PI/Annexin VFITC双染后的TMD8/Z138细胞凋亡情况，结果显示在相同浓度条件下：①奥布替尼+利妥昔单抗组的TMD8细胞凋亡率明显要高于利妥昔单抗单药组，分别为68.8% vs 31.4%(p<0.01) ②在Z138细胞中也观察到类似的结果③伊布替尼联合利妥昔单抗组的细胞凋亡率低于利妥昔单抗单药组(详见图3)。结果证明奥布替尼+利妥昔单抗产生了协同促细胞凋亡作用。

（上述三点源自：Yu H, Wang X, Li J, et al. Addition of BTK inhibitor orelabrutinib to rituximab improved anti-tumor effects in B cell lymphoma. Mol Ther Oncolytics. 2021 Apr 3;21:158-170.）

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

机制与靶点

奥布替尼为选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，对BTK抑制作用的IC50为1.6 nM。BTK为B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子，通过B细胞表面受体活化的信号通路为B细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。BTK抑制剂已成为靶向治疗B细胞恶性肿瘤的重要方法，包括华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。奥布替尼可抑制BTK相关信号通路的激活，抑制B细胞的过度活化和增殖。

机制优势

宜诺凯®（奥布替尼片）是一款由诺诚健华科学家自主研发的高选择性、共价不可逆的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。由于奥布替尼采用单环母核设计，其分子结构拥有更少的氢键位点，无手性中心，使迈克尔受体的空间构象减少，从而有效提高对 BTK激酶的选择性与抑制活性。例如，奥布替尼对BTK靶点的占有率近100%；个体间差异小，对其他激酶无明显抑制作用，在确保疗效的同时又有效避免了由于脱靶效应造成的不良反应。此外，奥布替尼实现了一天一次150毫克口服给药，为患者持续治疗带来了方便。