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因子Ⅸ缺乏症治疗乙型血友病（因子Ⅸ缺乏症）的血液制品人凝血酶原复合物，血友病（Hemophilia）是一组性联隐性遗传的出血病，临床上分为甲型血友病（FⅧ缺陷症）和乙型血友病（FⅨ缺陷症）两型，分别由因子Ⅷ(FⅧ)和因子Ⅸ（FⅨ）基因突变所致，目前人凝血酶原复合物是国内乙型血友病的唯一特效药。

PCC是从健康人血浆中分离制备的一种主要含维生素 K 依赖性的凝血因子 FⅡ 、FⅦ 、FⅨ 、FⅩ 的血浆蛋白制品, 主要用于治疗乙型血友病和因肝疾患引起的凝血功 能异常以及由维生素 K缺乏而继发的 FⅡ 、FⅦ 、FⅨ 、FⅩ 低下所致出血。

我国现生产PCC的传统工艺采用DEAE-SephadexA-50凝胶进行两步吸附，该方法使用的吸附介质DEAE-SephadexA-50凝胶，该凝胶经平衡后，机械强度差、易破碎，另外该凝胶在重复应用中存在补加量难估计、不易控制等一系列问题，导致制品质量不稳定，针对现有技术中存在的问题，本项目采用一种可以实现PCC纯度较高且FII、Ⅶ、IX、X均衡度较好的纯化方法。采用该工艺制备的人凝血酶原复合物，制品的纯度（按FⅨ计算）平均值均大于0.9IU/mg蛋白，高于我国目前PCC平均纯度约0.75IU/mg蛋白的水平，同时也远高于最新《中国药典》（2015年版）中不低于0.5IU/mg蛋白的要求，而且FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四因子均衡度好，特别是FⅦ效价远高于国内已上市制品。

PCC的临床研究显示：第一次用药输注结束后15分钟的FⅨ回收率（基线凝血因子Ⅸ活性检测结果为“<1.0”，按“1.0”分析）为81.79%±18.408%，双侧95%可信区间为75.56%～88.01%；进行敏感性分析，主要疗效指标第一次用药输注结束后15分钟的FⅨ回收率（基线凝血因子Ⅸ活性检测结果为“<1.0”，按 “0”分析）为84.64%±17.982%，双侧95%可信区间为78.56%～90.73%；结果表明95%CI的下限均大于66%，试验药物有效。

乙型血友病病人输注河北大安制药有限公司生产的人凝血酶原复合物能显著提高凝血因子Ⅸ活性水平，有效改善乙型血友病出血、疼痛等临床症状，止血效果明显,未出现凝血因子抑制物阳转及病毒感染，药物安全性良好。

案例关键词：血友病、乙型血友病、人凝血酶原复合物、FⅨ回收率

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

血友病（Hemophilia）是一组性联隐性遗传的出血病，临床上分为甲型血友病（FⅧ缺陷症）和乙型血友病（FⅨ缺陷症）两型，在男性人群中，甲型血友病的发病率约为1/5000；乙型血友病的发病率约为1/25000；所有血友病患者当中，甲型血友病约占80%-85%，乙型血友病占15%-20%。女性血友病患者极其罕见。目前我国登记在册的血友病患者约9800人，但实际患者数量远不止于此。

临床上血友病以自发性或创伤相关的出血为特征，出血部位主要在关节、软组织和肌肉。目前尚无针对乙型血友病的根治方法，只能通过在出血时及时使用FⅨ以达到止血目的，或者规律性使用FⅨ预防出血。目前临床上使用的包含FⅨ的制品主要有血浆提取的FⅨ、基因重组的FⅨ和人凝血酶原复合物（PCC，Prothrombin Complex Concentrate）等，目前国内批准上市的仅有人凝血酶原复合物，因此人凝血酶原复合物是目前国内乙型血友病的唯一特效药。

新颖性

由于明显优于国内已上市的制品，而且是国内治疗罕见病(乙型血友病)的唯一特效药，PCC获得NMPA药品审评中心（CDE）优先审评资格，大安制药有限公司生产的PCC四种凝血因子均衡，标示量相同，规格为300IU的产品凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的效价均为300IU。国内已上市产品凝血因子Ⅶ的效价最高为凝血因子Ⅸ的70%，最低仅有25%，特别是人凝血因子Ⅶ和Ⅸ，比例为1：1，国内处于领先水平。重型甲型血友病患者中，20%～30%可发生抑制物，这些抑制物可中和FⅧ，使FⅧ替代治疗无效，对于低滴度抑制物（＜5BU）的患者，可通过加大FⅧ用量止血，但对于高滴度抑制物（≥5BU）的患者需用旁路途径止血。旁路途径制剂包括重组人凝血因子Ⅶ，4因子PCC、或活化的PCC,我国重组人凝血因子Ⅶ价格昂贵，活化的PCC 国内尚未供应，因此目前我国常用4因子PCC 作为旁路制剂，因此该产品的上市，对于已产生抗体的甲型血友病患者具有较为重要的意义。

研发思路

由于临床上乙型血友病的治疗仅有血浆来源的FⅨ、基因重组的FⅨ和PCC等，目前国内批准上市的仅有PCC，因此PCC是目前国内乙型血友病的唯一特效药。受血源供应不稳定等因素影响，目前国内血液制品供应比较紧张，作为目前国内乙型血友病患者的唯一治疗用药——人凝血酶原复合物于2011年底在全国范围内发生不同程度的短缺，部分地方甚至发生了断药情况，乙型血友病患者面临巨大的困难和危险已经得到卫生部等有关政府部门的高度重视，及时协调相关部门予以解决，同时也呼吁社会各界给予乙型血友病患者关怀和帮助。

本项目采用一种可以实现PCC纯度较高且FII、Ⅶ、IX、X均衡度较好的纯化方法，将检测合格的健康人血浆通过离心去除沉淀以得到血浆原料；采用DEAE-Sephadex A-50凝胶对所述血浆原料进行吸附，经洗涤、洗脱以得到凝血酶原复合物粗提液；经过S/D灭活，用以灭活脂包膜病毒，再经过DEAE-Sephadex A-50凝胶对进一步吸附，经洗涤、洗脱，从而制得PCC液体，产品经除菌分装后，冻干，再进行干热灭活（100℃±0.5℃，30min）,进一步保证了产品的病毒安全性。

技术特色

本项目通过采用所设计的工艺条件下，制品纯度（中国药典2015年版规定按FⅨ计算）远高于传统工艺制备的PCC，且FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子均衡度好。

项目单位在2013年开始立项研究，并研究出了PCC生产的新工艺，以FⅨ活性作为该产品的标示量，对FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ四种凝血因子的活性分别进行规定并在产品说明书上标示出来。

采用该工艺所制备的人凝血酶原复合物，制品的纯度（按FⅨ计算）平均值均大于0.9IU/mg蛋白，远高于我国目前PCC平均纯度约0.75IU/mg蛋白的水平，同时也远高于最新《中国药典》（2020年版）中不低于0.5IU/mg蛋白的要求；FⅨ平均收率大于60%，明显优于传统工艺，且FII、Ⅶ、IX、X均有较好均衡度。此外，采用该工艺制备的人凝血酶原复合物，4种凝血因子收率标准差均较小，说明工艺可控性强。

对制品中的抗凝类蛋白（蛋白C）进行检测，发现蛋白C的收率和比活均较高，PCC中较高的蛋白C含量，进一步降低了其诱发血栓栓塞的风险。

该产品病毒灭活工艺采用S/D灭活以及冻干后100℃±0.5℃水浴30分钟灭活，对脂包膜病毒和非脂包膜病毒均为有效，使患者使用时疗效更确切，采用两种不同原理的病毒灭活方法灭活病毒，使制品的病毒安全性得到进一步保障。该两种病毒灭活工艺均经中国食品药品检定研究院和中国人民解放军艾滋病检测确认实验室进行了验证，验证结果显示：在规定的条件下可灭活PRV、VSV、HIV、PPV和EMCV等病毒，均符合《血液制品去处/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求，可分别使验证的病毒滴度下降4个Log以上，在敏感细胞上盲传3代，均未出现特异性细胞病变。

该项目中试生产的制品进行了稳定性研究，研究结果显示：制品于2～8℃条件下保存36个月，FⅨ活性基本没有变化，对制品按照《中国药典》2015版进行全检，各项指标均符合《中国药典》的相关要求。因此制品的有效期定为2～8℃避光保存，效期自效价测定合格之日起36个月是可行的。

因此该项目已经具备商业化生产条件和能力，获得批准文号后，可以迅速大规模生产上市销售，造福广大血友病患者。