全新结构的新型𫫇唑烷酮类抗菌药康替唑胺片查看源代码讨论查看历史

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全新结构的新型𫫇唑烷酮类抗菌药康替唑胺片当前耐多药细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等继续肆虐，其所致感染仍在威胁人类健康与生命。据2008年流行病学统计，美国每年因MRSA感染导致死亡的患者数相当于艾滋病、结核病和病毒性肝炎的总和。2018年欧洲疾病防控中心的研究也显示，MRSA是欧洲感染人数和死亡人数第二大的耐药菌。康替唑胺（MRX-I）是一个具有全新药物结构的新型𫫇唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性菌，包括MRSA引起的感染，在中国获批为全球首发，它的问世开启了中国抗感染领域原研创新药品的新征程。在康替唑胺的开发过程中还得到了国家的大力支持，连续获得“十一五”、“十二五”及“十三五”国家重大新药创制专项资助，上市申请也被国家药品监督管理局纳入了优先审评审批程序。目前，康替唑胺片已在中国获批上市且已在美国成功完成了治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI）的II期临床试验，并获得了美国FDA授予的合格抗感染产品（QIDP）和快速审评（Fast Track）认定。盟科药业即将启动国际多中心III期临床试验以支持康替唑胺片在欧美等其他国家和/或地区获批。

康替唑胺采用B环“非共面”创新设计，增加与细菌核糖体靶位结合力，从而增强活性并显著降低毒性。康替唑胺在中国抗菌药的临床试验中实施了多项开创性举措，为创新抗菌药领域的临床试验树立了行业标杆，包括采用PK/PD指导抗菌新药临床试验（将临床药理学研究技术和体系应用于抗菌新药的研发）、采用国际标准开展复杂性皮肤和软组织感染（cSSTIs）的临床试验、开展新药TQT试验和开展人体同位素标记的新药代谢研究。

康替唑胺片针对cSSTI的Ⅲ期临床试验是一项双盲、与同类药物利奈唑胺开展的“头对头”对比研究，共入组了719位患者。临床可评价人群数据统计结果证明康替唑胺对革兰阳性菌，包括多重耐药菌MRSA感染，具有与“重磅炸弹”级抗菌药利奈唑胺相当的临床疗效。Ⅲ期临床试验中治疗后出现的不良事件总体发生率，康替唑胺和利奈唑胺两组相当，大部分为轻度或中度。血液学检查中，康替唑胺组的不良反应发生率要低于利奈唑胺组。特别是，在接受治疗超过10天的患者中，在治疗结束访视时血小板计数相比基线下降超过30%的患者，利奈唑胺组为25.4%，而康替唑胺组仅为2.5%。康替唑胺也是全球首个在Ⅲ期临床试验中证明血液学毒性优于利奈唑胺的新型𫫇唑烷酮类抗菌药，是MRSA治疗的重大突破。基于这一出色的Ⅲ期临床试验结果，具有卓越疗效和更好安全性的康替唑胺，有望为多重耐药细菌感染患者提供一个全新的用药选择。

案例关键词：康替唑胺（MRX-I）、复杂性皮肤和软组织感染（CSSTIs）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药菌

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

研发背景

复杂性皮肤和软组织感染，包括深层软组织感染、需进行复杂的外科介入治疗的感染（感染性溃疡、烧伤创面感染及较大脓肿）以及那些可能使治疗过程变得异常复杂的危险病症。主要是由金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）或化脓性链球菌引起。MRSA是院内感染的主要病原菌，一直是严重的临床医学及公共卫生问题。近年来，世界各地相继发现了致病力极强的社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA），流行范围不断扩大。2021年中国耐药菌监测数据显示，院内分离的金黄色葡萄球菌中MRSA的发生率依旧保持较高水平，为30.2%。

为对抗检出率持续较高的耐药菌，迫切需要研究和开发新的抗菌药物，以满足临床的需要。对由革兰阳性菌和耐药革兰阳性菌、特别是MRSA引起的临床感染病症，目前主要使用的抗菌药有万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺等。其中利奈唑胺（linezolid）是由辉瑞制药公司开发上市的第一个𫫇唑烷酮类（Oxazolidones）抗菌药，于2000年获得美国FDA批准上市，2007年于中国上市销售，对需氧革兰阳性菌，包括多重耐药菌具良好抗菌作用，且与其他抗菌药间无交叉耐药性。已被批准用于社区获得性和医院获得性肺炎、复杂和非复杂的皮肤和软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染。但是，利奈唑胺的主要临床副作用，即骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症），严重限制了该药的临床使用。在严重情况下，可能对患者造成重大损害。因此，迫切需要开发安全性优于利奈唑胺的下一代𫫇唑烷酮类抗菌药。

康替唑胺是具有完全知识产权的𫫇唑烷酮类抗菌药，主要目标是在保持药效的前提下减少利奈唑胺的骨髓抑制毒性，从而提高其临床安全性。本品为化学新药1类，即未在国内外上市销售的通过合成的方法制得的原料药及其制剂。

设计历程

康替唑胺采用B环“非共面”创新设计， B环联合C环改变与细菌核糖体靶位，接触更紧密；B环添加间位氟；异𫫇唑结构增加了与细菌核糖体靶位结合力。以上化学结构的改变，在增强活性的同时，进一步降低毒性。

新技术应用

康替唑胺空间结构改变后，增强了与细菌的分子间作用力，且B环结构可嵌入核糖体亚基内，使其与细菌的位点结合更为紧密。