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汉高祖元年（前206年），任嚣病亡，赵佗即向南岭各关口的军队传达了据险防守的指令，并借机杀了秦朝安置在南海郡的官吏们，换上自己的亲信。秦朝灭亡后，汉高祖三年（前204年），赵佗起兵兼并桂林郡和象郡，在岭南建立南越国，号称“南越武王”。汉高祖十一年（前196年）夏，刘邦派遣大夫陆贾出使南越，劝赵佗归汉。在陆贾劝说下，赵佗接受了汉高祖赐给的南越王印绶，臣服汉朝，成为汉朝的一个藩属国。吕后七年（前181年）秋，吕后临朝，汉朝与南越关系恶化。于是赵佗自称“南越武帝”，发兵攻打长沙国，并在攻占长沙国的边境数县后撤回。

汉武帝建元四年（前137年），南越王赵佗去世，享年约一百余岁，葬于番禺（今广州）。赵佗死后，其后代续任了4代南越王至前111年，南越国被汉朝所灭。赵佗从始皇帝二十八年（前219年）作为秦始皇攻打南越的50万大军的副帅，一直到建元四年（前137年）去世，一共统治岭南81年。