明朝嘉靖十年(1531年)，御史蔡瑷在商丘城西北隅以社学改建，而沿用旧名，重建书院，但万历七年(1579)，宰相张居正下令拆毁天下书院，应天书院遂废。清乾隆十三年(1748年)知府陈锡格又重修应天府书院，但为时不久，书院又废。