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西域都护一职初设于公元前60年（汉宣帝神爵二年），都护府设在乌垒国都城 <ref> [http://news.cnr.cn/special/ydyl/dxxy/20161202/t20161202_523300912.shtml [大写西域<nowiki>]</nowiki>乌垒——西域都护府驻地]，央广网，2016-12-2</ref> （今新疆巴音郭楞蒙古自治州轮台策大雅南），西域都护设置后，结束了匈奴在西域长达百余年的支配与影响，将天山南部第一次置于中央朝廷的势力范围之下，郑吉被任命为首位都护。除了保护塔里木盆地和吐鲁番盆地的西域诸城各小国，都护也有“督察乌孙、康居诸外国”的责任，但这些外部的西域诸国不属汉朝势力范围内，《汉书·西域传》将这些诸外国列入监护名单外。郑吉之后，西汉时代担任西域都护职位的共有18位；已知姓名的共有10位。公元10年，新朝王莽与匈奴断绝关系后，匈奴大举攻入西域；公元13年焉耆王起兵斩杀由西汉任命的西域都护但钦，于是“西域亦瓦解”，新朝势力退出西域；公元16年，王莽以李崇为西域都护讨伐焉耆失败，李崇还保龟兹国；公元23年王莽死后“（李）崇遂没，西域因绝”。