在西域都护出现前，西域诸国役属于匈奴；匈奴于冒顿单于和老上单于在位期间（公元前209年－前161年）征服了西域 <ref>[https://www.sohu.com/a/127690948_501362 匈奴人在西域]，搜狐，2017-03-02</ref> ，初期时以奴役方式统治西域诸国。其后匈奴设置僮仆都尉一职，该职为西部的日逐王先贤掸在狐鹿姑单于（公元前96年－前85年）在位时期前后时间所设置，其职责是在西域征收赋税。公元前60年至前59年前后，左部出身的日逐王与右贤王屠耆堂不和，遂率领其部属数万骑归顺汉朝；汉朝便在乌垒国设置西域都护，以取代僮仆都尉一职，将天山南部第一次置于汉廷的势力范围之下。西域不属汉朝郡县范围，与僮仆都尉不同的是，西域都护的职责主要以保护当地城邦国为主，因此西域都护并不像匈奴的僮仆都尉一样在西域有征收赋税的职责。