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JAK1抑制劑NMPA認定為突破性治療品種的JAK1抑制劑SHR0302，中重度特應性皮炎（AD）在臨床上缺乏有效且安全的治療手段。基於SHR0302在中至重度AD的2期臨床研究（QUARTZ2）的顯著臨床療效和良好安全性，NMPA認定其為中至重度特應性皮炎的突破性治療品種，成為第1個被NMPA認定為突破性治療品種的皮膚科用藥。SHR0302是由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司自主研發的1.1類創新藥，是高選擇性JAK1抑制劑，有別於以托法替布為代表的已上市第一代泛JAK抑制劑，在保留了抑制JAK1的治療效果的同時可以避免與抑制JAK2、JAK3相關的嚴重貧血、血小板減少等副作用。

QUARTZ2這項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究在中國23個研究中心進行。納入研究的105名成人受試者均為既往疾病控制不佳的患者，被隨機分配每日口服8mg或4mg的SHR0302片或安慰劑，療程為12周。主要終點為第12周時達到研究者總體評分（IGA）應答的受試者百分比。試驗結果顯示，12周時，SHR0302 8mg組和SHR03024mg 組的IGA應答率均高於安慰劑組（54.3%、25.7% vs. 5.7%），差異具有統計學意義。與既往臨床用藥和已獲批的生物製劑Dupilumab相比，SHR0302 8mg QD具有明顯療效優勢。安全性方面，SHR0302總體耐受性良好，試驗中沒有死亡或危及生命的病例報告，沒有嚴重感染的病例報告，也沒有惡性腫瘤或血栓形成的情況，這一結果與SHR0302作為高選擇性JAK1抑制劑的藥物特性一致。QUARTZ2研究入選2021年美國皮膚病年會（2021 AAD VMX）的Late-Breaking Abstract環節。

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

特應性皮炎（AD），又稱特應性濕疹，是一種常見的難治性、復發性、炎症性皮膚病，以反覆發作的劇烈瘙癢和皮疹為主要臨床表現。因發病率高、影響人群廣泛，AD已經成為與糖尿病、癲癇等慢性疾病具有相似疾病負擔的全球性健康問題。在全球大部分國家，AD的兒童患病率高達10%-20%，成人患病率達2-8%，中度至重度AD約占AD總人群的20%。中度至重度AD治療困難，糖皮質激素可有效控制病情但無法長期使用，免疫抑制劑的反應率一般，副作用明顯，生物製劑Dupilumab的總體有效率僅較安慰劑高30%左右且費用昂貴。為中重度AD患者提供一種安全、有效且能夠長期使用的口服治療藥物是AD治療領域未被滿足的醫學需求。

新穎性

SHR0302是由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司自主研發的1.1類創新藥，是高選擇性JAK1抑制劑，有別於以托法替布為代表的已上市第一代泛JAK抑制劑，在保留了抑制JAK1的治療效果的同時，可以避免與抑制JAK2、JAK3相關的嚴重貧血、血小板減少等副作用。2019年11月至2020年12月，瑞石生物開展了SHR0302在中重度AD受試者中的2期臨床研究（QUARTZ2），研究結果顯示了顯著的臨床療效和良好的安全性。2021年1月，基於QUARTZ2研究結果，SHR0302被NMPA認定為突破性治療品種。2021年4月，QUARTZ2研究結果在美國AAD年會（2021 AAD VMX）Late-BreakingAbstract環節進行了口頭匯報。

研發思路

特應性皮炎患者表皮屏障的破壞會刺激炎症反應，導致Th2細胞活化產生IL-4和IL-13等細胞因子，隨後誘導B細胞產生IgE，導致肥大細胞、嗜鹼性粒細胞脫顆粒。由IL-4/13激活的JAK-STAT通路通過上調錶皮趨化因子，促炎細胞因子和促血管生成因子以及下調抗菌肽在特應性皮炎的發病中發揮關鍵作用。因此，針對性阻斷JAK/STAT通路，可以抑制特應性皮炎的病理生理過程，進而改善AD患者的臨床症狀，提高患者生活質量。

技術特色

JAK家族主要包括四個成員，分別為：JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。JAK1和JAK3形成的二聚體主要介導白介素的信號，JAK2主要介導紅細胞生成素受體、血小板生成素受體、集落刺激因子等血細胞發育相關的信號傳導。JAK抑制劑的治療效果由JAK1決定，而副作用則可能與JAK2、JAK3有關。SHR0302作為高選擇性的JAK1抑制劑有望在發揮JAK治療潛力的同時保持更好的安全性。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

JAK激酶是一種非受體型酪氨酸激酶，也是眾多細胞因子、干擾素等的重要信號傳感器。當細胞因子和細胞表面受體結合後，激活JAK激酶，使其具有酪氨酸激酶活性並成對結合，二聚體JAK發生自發性磷酸化，與信號傳導及轉錄激活因子（STAT）蛋白結合，使STAT磷酸化並轉移到細胞核內，和特定的啟動子結合增加基因表達。JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。JAK-STAT通路在特應性皮炎免疫失調中起重要作用，包括Th2細胞活化，嗜酸性粒細胞活化，B細胞成熟以及調節性T細胞（Tregs）的抑制。因此，阻斷JAK/STAT通路可以抑制特應性皮炎的病理生理過程，進而改善AD患者的臨床症狀和體徵，提高患者生活質量。

毒性評價

JAK抑制劑具有免疫抑制作用，可能增加感染/嚴重感染的風險，SHR0302已完成的研究中報告的感染相關不良事件中最常見的是上呼吸道感染、尿路感染及皰疹病毒感染。JAK抑制劑有導致肝酶升高及脂代謝異常的風險。SHR0302在已完成的研究中有肝酶升高、脂代謝異常等不良事件報告。在其他JAK抑制劑的臨床試驗中有血栓栓塞事件、胃腸穿孔及增加惡性腫瘤的潛在風險。目前在SHR0302的臨床試驗中未有報道。目前尚無SHR0302對生育、妊娠和泌乳影響的臨床研究證據。

機制優勢

JAK抑制劑的治療效果由JAK1決定，而副作用則可能與JAK2、JAK3有關。SHR0302作為高選擇性的JAK1抑制劑有望在發揮JAK治療潛力的同時保持更好的安全性。