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艾尼妥國內首款上市注射用替莫唑胺-艾尼妥，在臨床上，惡性腦膠質瘤是最常見的顱內惡性腫瘤，該疾病發病率相當高，占顱腦腫瘤的40-50%，目前的標準治療方法即是手術聯合放療及化療，但是其治療效果達不到最佳狀態，這是由於腦膠質瘤具有浸潤性生長特徵，容易復發。近年來，臨床上使用傳統烷化劑類化療藥治療惡性腦膠質瘤疾病，也難以獲得理想的治療效果，並產生較大的副作用，直接影響和威脅患者的生命健康。替莫唑胺屬於一種新型烷化劑類化療藥，具備各種特點，如容易透過血腦屏障，服用方法簡單、便捷、顯效率高以及異常反應小等，可有效治療惡性腦膠質瘤。

目前國內市場上已有替莫唑胺進口產品「泰道」(先靈德雅生產)和國內產品「蒂清」兩 種製劑。但替莫唑胺膠囊口服給藥存在不良反應較大的弊端，其主要的副作用為噁心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制等，重度噁心和嘔吐的發病率分別為10%和6%。替莫唑胺的臨床試驗中，最多發生的不良反應是胃腸道功能紊亂，特別是噁心(43%)和嘔吐(36%)；由於噁心、嘔吐造成藥物吸收不全，在服藥前先服用止吐藥，這給患者帶來極大的痛苦和經濟負擔。另外，手術後病人常不適用固體藥物，再加上傳統的臨床用藥習慣，替莫唑胺靜脈注射劑將更適合病人臨床使用，提高病人用藥的順應性，還可滿足臨床醫生用藥習慣。因此，臨床上對替莫唑胺注射用製劑急切需求，市場前景廣闊。

國內尚無注射用替莫唑胺上市，為滿足臨床用藥的需求，我司註冊申報注射用替莫唑胺製劑，且與國內替莫唑胺膠囊「泰道」的生物等效性試驗已經完成，結果顯示兩者等效。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

作用機制與靶點

替莫唑胺為咪唑並四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環生理pH 狀態下，迅 速轉化為活性產物 MTIC(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。MTIC 的細胞毒作用主要表現為 DNA分子上鳥嘌呤第 6 位氧原子上的烷基化以及第 7 位氮原子的烷基化。通過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用。

毒性評價

在小鼠、大鼠和犬重複給藥毒性實驗中，當口服劑量≤125 mg/m2時，造血器官、雄性生殖器官 和視網膜中出現毒性。當劑量大於 125 mg/m2時，替莫唑胺毒性還出現在了胃腸道、肝、 腎、腦和肺中。大鼠和犬給予替莫唑胺後的組織病理學變化包括壞死徵兆、出血、胃腸 道萎縮、肝腎壞死、骨髓衰竭。大鼠和犬的毒理學研究還發現出血和視網膜變性的發生 率較低。一項大鼠靜脈注射和管飼口服給藥替莫唑胺的長期毒性研究發現的毒性有淋巴樣器官中細胞過少和淋巴細胞缺失的組織病理學症狀、胃腸道中單細胞壞死、睾丸中精 小管的變性/萎縮。在大鼠、家兔生殖毒性實驗中，替莫唑胺未對黃體數量、着床率、着床前丟失率、胎仔數量、 胎盤外觀及存活胎兒數量產生影響。當劑量≤最大推薦人體劑量時，替莫唑胺在大鼠體內致癌。在細菌回復突變試驗(Ames試驗)中，替莫唑胺在 有無代謝活化系統存在的條件下均增加了回復突變頻率。人體外周血淋巴細胞體外誘裂 性試驗發現替莫唑胺在有無代謝活化系統存在的條件下都具有誘裂活性。

機制優勢

替莫唑胺可在鹼性條件下迅速斷裂 生成活性甲基重氮離子。由於腦瘤較周邊組織具有更高的鹼性PH值，故該藥的激活能相 對集中發生於腫瘤部位，抗腫瘤作用強且呈一定的選擇性，副作用譜也有改善，骨髓毒 性較小，患者耐受性提高。替莫唑胺治療惡性神經膠質瘤具有長期的安全性和療效，它使膠質瘤的長期治療成為現實。常規化療耐藥後用替莫唑胺仍然 有效，而且這兩類藥物不僅無交叉耐藥且有協同增效作用

該藥物臨床試驗數據與結果分析

試驗設計

採用多中心、開放、隨機、雙交叉試驗設計泰道®。入選 28 例腫瘤患者，受試者於試驗第1、2 天口服市售參比製劑替莫唑胺膠囊（泰道®），1 次/日，劑量為 200mg/m2；試驗第 3、4 天按照隨機 表分別口服參比製劑（R）替莫唑胺膠囊（泰道®）或 1.5 小時靜脈輸注受試製劑（T）注射用替莫 唑胺，1 次/日，劑量為 150mg/m2；第 5 天口服參比製劑替莫唑胺膠囊（泰道®），1 次/日，劑量為 200 mg/m2。第 3、4 天分別在給藥前（給藥前 10 分鐘採集PK 空白血）、給藥後 15min、30min、1、 1.25、1.5（受試製劑為給藥結束即刻）、1.75、2、2.5、3、4、6、8、10 h，採集靜脈血，分離血漿 樣品，採用 LC-MS/MS 法測定受試者替莫唑胺及活性代謝物 MTIC 的血藥濃度。