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環氧化酶

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中文名；環氧化酶 外文名；Cyclooxygenase 縮寫；COX 別稱；前列腺素內氧化酶還原酶

環氧化酶又稱前列腺素內氧化酶還原酶,是一種雙功能酶，具有環氧化酶和過氧化氫酶活性，是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶。目前發現環氧化酶有兩種COX-1和COX-2同工酶，前者為結構型，主要存在於血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調節，其功能與保護胃腸黏膜、調節血小板聚集、調節外周血管的阻力和調節腎血流量分布有關。後者為誘導型，各種損傷性化學、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解細胞膜磷脂，生成花生四烯酸，後者經COX-2催化加氧生成前列腺素。

分類

COX至少有兩種同工酶，固有型COX（CoX-1）和誘生型COX（COX-2）。曾經推測的COX-3同工酶，可能是COX-1的一種剪接變體，存在於犬大腦；人體內尚未發現其存在。

CoX-1表達於血管、胃、腎和血小板等絕大多數組織，參與血小板聚集、血管舒縮、胃黏膜血流以及腎血流的調節，以維持細胞，組織和器官生理功能的穩定。炎症損傷則主要刺激單核細胞，巨噬細胞，成纖維細胞，血管平滑肌或內皮細胞等，誘導COX-2生成，COX-2是觸發後續炎症反應的關鍵環節。炎症系指具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的一種防禦反應，血管反應是炎症過程的中心環節；炎症的局部反應包括紅、腫、熱、痛及功能障礙；發熱及末梢血中性粒細胞升高是炎症的全身反應。目前認為，COX-1和COX-2在功能上有承疊和互補性，共同發揮對機體的保護作用。

COX-1與COX-2的區別

從治療學角度分析，COX-1和COX-2的主要區別是在生理功能上：COX-1是原生型的酶，在正常的狀態下就存在於胃腸道、腎臟等部位，其功能是促進生理性PGs的合成，調節正常組織細胞的生理活動，如對消化道黏膜起保護作用，改變血管張力等。

COX-2為同工酶，是誘生型酶。COX-2在正常組織細胞內的活性極低，當細胞受到炎症等刺激時，其在炎症細胞中的表達水平可升高至正常水平的10-80倍，引起炎症部位PGE2、PGI2和PGE1含量的增加，導致炎症反應和組織損傷。

在細胞內，COX-1主要位於內質網，COX-2則主要位於核膜，因此COX-2產生的PGs產物可以優先進入核內，調節靶基因的轉錄；而COX-1的PGs產物則通過胞漿分泌至組織間隙或血液內，完成調節生理活動的功能。另外，COX-1和COX-2的不同還反映在利用花生四烯酸的來源不同、mRNA的穩定性不同和終產物的不同。

發展歷程

COX的發展歷程是與NSIADs的研究密切相關的。100多年前，第一種NSAIDs阿司匹林即已面世，然而在早期人們對NSIADs的作用機制並不了解。1964年，J.R.vane及其同事發現阿司匹林具有阻斷內源性PGs合成酶的作用，在此基礎上Vane等人於1971年指出NSAIDS是通過抑制COX，阻斷花生四烯酸轉化為PGs，從而發揮其抗炎、止痛和解熱作用。這一理論的提出，促進了科學家們對COX的深入研究。1976年，有人首先分離得到具有酶活性的COX，這是一種存在於細胞內質網內的膜結合糖蛋白，分子量為71kDa，它可以將花生四烯酸轉化為PGG2，而PGG2又可還原成PGH2，最終形成一系列PGs。隨後的研究發現，細菌內毒素可使離體人單核細胞和在體小鼠巨噬細胞中COX的活性增強，而這種變化可受到糖皮質激素地塞米松的抑制。人們開始認識到體內可能存在着新的COX異構體。1991年有人分離得到了這種可被誘導產生的COX，命名為COX-2。COX-2在結構、功能等多方面均不同於以前發現的COX，所以人們將以前發現的COX命名為COX-1，即構成型COX，而COX-2為誘導型COX。

早在1967年就發現COX在前列腺素合成中具有作用，但直到20世紀90年代，其在炎症中的誘導作用才被確定。對動物關節炎模型的研究發現，前列腺素含量的增加是由於COX-2的表達上升所引起的。在骨關節炎的軟骨及風濕性關節炎的滑液中都能檢測到COX-2的高表達。通過對人滑膜細胞和其它炎症細胞（如單核細胞）的培養，發現炎症因子（如IL-1、TNFα、LPS、TGFβ、EGF、PDGF和FGF）能誘導COX-2的高表達，而IL-4、IL-13等抗炎因子和免疫抑制劑糖皮質激素能降低COX-2的水平。在離體培養的骨關節炎病人滑膜細胞中能檢測到高水平的COX-2和前列腺素。

另外一種重要的炎症介質——一氧化氮（NO）能在骨關節炎的軟骨細胞中調節前列腺素的產生，而在滑膜細胞中則不能。對誘導性一氧化氮合酶（iNOS）與環氧化酶相互作用關係的研究表明，iNOS選擇性抑制劑能顯著降低COX-2水平。在iNOS基因敲除動物的細胞中，PGE2的含量顯著下降。在iNOS基因敲除小鼠的尿液中，PGE2含量下降達78%[，但COX-2蛋白含量沒有變化。據此，可以推測NO及其衍生物可能在體內調節COX-2的活性。為進一步研究COX-2在炎症中的地位，人們設計了一些COX-2特異性抑制劑。人體實驗表明，COX-2特異性抑制劑如Celecoxib和Rofecoxib能有效地治療骨關節炎、類風濕關節炎，並且沒有明顯的胃腸道毒性，因此在上述病症的治療中得到廣泛應用[。

腎炎

前列腺素（PGs）是重要的生理調節劑，能調節血管緊張性和維持體內的水鹽平衡。在哺乳動物的腎臟中，PGs能調節腎小球的血液動力學、腎小管的水鹽重吸收和腎素的分泌。長期以來，人們一直認為COX-1與正常的腎臟功能有關，而COX-2有另外的功能。但有研究表明，COX-2分布於大鼠腎臟的緻密斑和髓質間質細胞中，緻密斑在調節腎小球過濾、近曲小管重吸收以及腎素分泌相互作用中有重要的功能，這與鹽平衡、腎流量有關。而COX-1與COX-2介導的系統在腎臟的相互作用尚不清楚。

前列腺素受體在腎臟內分布不同，這可能是COX-1和COX-2所產生的不同的前列腺素產物對腎臟不同作用而引起的。對COX-2基因敲除小鼠的研究發現，組織特異性和時間依賴性的COX-2表達對動物出生後腎臟的發育、正常腎臟的結構和功能的維持是很必要的。COX-2基因敲除小鼠的腎臟發育存在嚴重的缺陷。COX-1染色法研究表明，在腎小球繫膜細胞增生的腎小球炎症的大鼠模型中，COX-1在腎小球，主要是繫膜細胞中含量大增；COX-2在緻密斑區域含量增多，但在腎小球細胞中沒有上調。由此可見，在腎小球中，是COX-1而非COX-2在調節前列腺素的合成。

特異的COX-2抑制劑用於研究正常人體中由COX-2控制產生的前列腺素對腎生理功能的作用，然而腎功能不全的病人如果服用COX-2選擇性抑制劑會產生腎衰竭。因此對於炎症，究竟應該使用COX-2選擇性還是非選擇性抑制劑，要看具體炎症的部位，如對腎小球腎炎，更傾向於應用COX-2非選擇性抑制劑。

阿爾茨海默病（AD）

2000年，有研究者討論了AD和炎症的分子機制關係。AD是一種發展性痴呆，腦中伴隨β-澱粉樣纖維沉澱，而微神經膠質細胞的表型激活作用與β-澱粉樣斑的形成有關。微神經膠質細胞的激活會導致綜合的局部致炎反應，引起炎症物質的分泌。流行病學研究表明，長期服用NSAIDs治療疾病（如風濕性關節炎）的病人患AD的可能性比不服用者減少50%。但NSAIDs在大腦中的具體藥理作用尚不明確，許多研究者都試圖通過實驗來解釋COX在AD病中的作用。細胞因子（如IL-1和IL-6）和一些急性期蛋白，如α1-抗胰凝乳蛋白酶（ACT）參與了AD的病理學過程。

一種新的NSAID——Tepoxalin能顯著抑制星形膠質細胞中IL-1β誘導的IL-6和ACT的合成。脂多糖（LPS）誘導的微神經膠質細胞經Tepoxalin作用也能降低IL-1β和IL-6的合成。這種作用是通過抑制核因子-κB（NF-κB）的活性得以實現的。而NF-κB在一定條件下能誘導COX-2的表達。另外，β-澱粉體能通過微神經膠質細胞刺激前炎性物質的分泌，介導神經毒性和星形膠質細胞的激活，這些作用也能被NSAIDs抑制，抑制作用可能是通過PPARγ的激活而實現的。

在偶發AD病人的海馬錐型層中COX-2表達升高，並且與澱粉斑密度有關。對來自轉基因小鼠COX-2高表達的神經元的體外研究表明，COX-2的上調能加強Abeta介導的氧化壓力。將54位AD病人屍體的腦部標本與正常死亡者比較，發現神經元COX-2在海馬錐型層神經元中的表達是早期AD病人發展性痴呆的一個標誌。IL-1β和合成的β澱粉多肽能誘導成神經細胞瘤細胞系（SK-NSH）中COX-2的表達和PGE2的釋放。由於COX-2與AD的發生和發展有密切關係，因此COX-2可以成為治療AD的一個基本靶點。

參考來源

【西藥專業二】第二章第一節：環氧化酶