治療繼發性甲狀旁腺功能亢進藥物帕立骨化醇檢視原始碼討論檢視歷史

來自 搜狐網 的圖片

求真百科的內容僅供參考，並不能視為專業意見。任何醫藥相關資訊，應諮詢專業人士。

治療繼發性甲狀旁腺功能亢進藥物帕立骨化醇研發背景與設計：帕立骨化醇是選擇性維生素D受體激動劑，屬於新一代活性維生素D 類似物，用於預防和治療第3-5 期漫性腎功能衰竭患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進。帕立骨化醇是國外治療SHPT 的一線用藥。當前我國臨床上用於治SHPT的藥物較少，本公司生產的帕立骨化醇仿製藥補充了國內治療需求。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

作用機制和作用靶點

帕立骨化醇是一種人工合成的具有生物活性的維生素D類似物，對骨化三醇側鏈（D2）和A環（19nor）進行了修飾。臨床前研究及體外研究顯示，帕立骨化醇需要通過與維生素D受體（VDR）結合，引發維生素D反應通路的選擇性活化產生生物學作用。維生素D與帕立骨化醇可以通過抑制甲狀旁腺激素（PTH）的合成和分泌，降低PTH水平。

藥理毒理

帕立骨化醇對中樞神經系統、肺臟和心血管系統影響的動物安全性藥理學研究結果顯示，經過單劑量靜脈給藥後，帕立骨化醇只顯示微小的CNS 功能影響。在測試的最高劑量下(5 µg/kg) ， 觀察結果只限於眼瞼閉合增多。經過單劑量靜脈給藥後，在意識清醒的遙測犬中評價了帕立骨化醇的心血管影響， 於治療後進行4小時的監測。結果顯示，在最高3µg/kg 的劑量下，沒有觀察到對血壓、心率或者ECG 參數產生影響。經過單次為期5 分鐘的靜脈輸注後， 在大鼠中給予最高5 µg/kg 的劑量後沒有觀察到對肺臟功能產生影響。

未發現帕立骨化醇具有遺傳毒性。

在生殖毒性方面，家兔每日一次給予人劑量0.24ug/kg的0.5倍（按體表面積mg/m2計算）的帕立骨化醇，或以人劑量0.24ug/kg的2倍（按血漿暴露水平計算），胎兒的生存率出現輕微下降（5%）。大鼠在20ug/kg（每周三次，按體表面積計算，相當於人劑量0.24ug/kg的13倍），由於母體高鈣血症導致新生大鼠死亡率明顯增加。未觀察到對後代發育的影響。在試驗劑量下未見致畸作用。

致癌作用：小鼠皮下注射1、3、10ug/kg帕立骨化醇（以AUC計相當於0.24ug/kg）104周，子宮肌瘤及平滑肌肉瘤的發生率增加。10 ug/kg組的子宮肌瘤的發生率與對照組相比出現了顯著升高。大鼠皮下注射0.15、0.5、1.5ug/kg帕立骨化醇（以AUC計相當於0.24ug/kg）104周，良性腎上腺嗜鉻細胞瘤發生率增加。大鼠嗜鉻細胞瘤發生率增加可能與帕立骨化醇所致的血鈣動態平衡有關。

優勢分析

與其它骨化醇類藥物相，比帕立骨化醇為選擇性維生素D受體激動劑，其顯著區別為在保證抑制PTH 分泌的同時不會激活腸道維生素D 受體，從而不會顯著增加腸道鈣磷吸收及骨鈣動員，避免了血管和軟組織鈣化的風險。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

該藥物為注射劑仿製藥，我公司未做臨床試驗。

帕立骨化醇的原研是有雅培公司生產的Zemplar®，雅培公司在2、3 和 4 期臨床研究中的大約702 名進行血液透析的慢性腎功能不全5 期受試者中對Zemplar®的有效性和安全性進行了評價。

在進行長期血液透析的慢性腎功能不全5 期受試者中進行的三項為期12 周、安慰劑對照的III期臨床研究。帕立骨化醇的起始劑量是每周三次，每次0.04ug/kg。該劑量每兩周增加0.04ug/kg，直至全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平比基線水平降低至少30%或iPTH水平第5次增加使給藥劑量增加到0.24ug/kg,或iPTH水平降低於100pg/Ml，或任意兩周內鈣磷乘積大於75；或任意時間血清鈣水平超過11.5mg/dL。總計78 名受試者接受了治療（活性藥物治療組：N = 40；安慰劑組：N = 38)。帕立骨化醇治療組受試者在6 周內達到了30％的平均PTH 水平降低，到第12 周時，平均降低達到60％左右。在這些研究中，沒有觀察到帕立骨化醇治療組和安慰劑治療組受試者間的高鈣血症或者高磷酸鹽血症發生率存在顯著差異。

本品治療有關的最常見的不良反應為高鈣血症，約在 4.7％的患者中發生。高鈣血症與過度抑制的PTH 的程度有關，能通過適當的劑量調整將其發生風險降至最低。在長期開放性研究中，除離鈣血症外，其他唯一可能具有因果關係趨勢的不良事件是研究藥物給藥後出現的噁心／嘔吐和金屬味。

臨床研究結果表明，本品能安全、有效的降低由慢性腎衰而繼發的甲狀旁腺功能亢進患者的PTH 水平。