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托珠單抗注射液托珠單抗注射液(雅美羅)，托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，由中國倉鼠卵巢（CHO）細胞通過DNA重組技術製得。

【藥理作用】

托珠單抗是/免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人`白介素6（IL-6）受體單克隆抗體。托珠單抗結合可溶性及膜結合的IL-6受體（sIL-6R和mIL-6R），並抑制sIL-6R和mIL-6R介導的信號傳導。

IL-6是一個多功能促炎性細胞因子，由T細胞、B細胞、淋巴細胞、單核細胞及成纖維細胞等多種類型的細胞產生，IL-6參與多種生理過程，如激^活T細胞、誘導分泌免疫球蛋白、啟動肝臟急性期蛋白合成，以及刺激造血前體細胞的增殖及分化。IL-6也由滑膜及內皮細胞產生，導致受風濕性關節炎等炎症反應影響的關節局部產生IL-6。

毒理研究

重複給藥毒/性

食蟹猴連續4周，每天1次靜脈注射托`珠單抗50mg/kg，或者連續6個月，每周1次靜脈注射100mg/kg，臨床病理學或組織病理學結果未見明顯異常。食蟹猴體內托珠單抗的穩態暴露量約為臨床試驗中人體最大暴露量的8~10倍。

遺傳毒性

托珠單抗在體外Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體^畸變試驗中均為陰性。

生殖毒性

小鼠每3天1次靜脈注射托珠單抗鼠源類似物50mg/kg，對雄性和雌性小鼠的生育力及生殖能力未見明顯影響。在小鼠產前及產後發育研究中，妊娠小鼠於妊娠第6天至產後21天離乳期，每3天1次靜脈注射托珠單抗鼠源類似物50mg/kg，對子代發育、行為、學習能力、免疫功能及生育力未見明顯影響。已發現鼠源性托珠單抗類似物可轉移到泌乳小鼠的乳汁中。

在食蟹猴胚胎-胎仔發育研究中，妊娠食蟹猴於器官形成期（GD20~50）靜脈注射托珠單抗2、10、50mg/kg/d，未產生致畸作用，但在10、50mg/kg/d劑量下（相當於最大人體推薦劑量每2~4周8mg/kg的1.25倍或更高），可見流產/胚胎-胎仔死亡率升高。

致癌性

尚未在動物中開展托珠單抗的長期致癌性研究。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

類風濕關節炎（RA）

5個隨機、雙盲、全球多中心的研究評價了托珠單抗改善類風濕關節炎患者症狀和體徵的有效性。研究Ⅰ~Ⅴ均要求患者的年齡大於等於18歲，根據美國風濕病學會（ACR）標準診斷的活動性類風濕關節炎，並在基線時至少有8個壓痛關節，6個腫脹關節。

研究Ⅰ是單獨應用托珠單抗每4周一次靜脈注射，研究Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ是聯用MTX，研究IⅤ是聯用其它DMARDs。研究Ⅰ對673名患者進行了評估，這些患者在隨機分組前6個月未接受MTX治療，或者未由於重要的臨床不良反應或治療反應不佳而停止既往的MTX治療。其中大部分患者（67%）從未接受過MTX治療。托珠單抗組單獨給予8mg/kg的托珠單抗每4周一次治療。對照組每周給予MTX（劑量從7.5mg/周開始在8周內逐漸加量至最大劑量20mg/周）。主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。研究Ⅱ是一項為期2年的研究，分別在24周和52周時進行了中期評估，研究對象為1196名對MTX治療臨床反應不佳的患者。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，盲法治療52周，同時聯用穩定劑量的MTX（10~25mg/周）。主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。第52周的聯合主要終點為托珠單抗聯合MTX對類風濕關節炎關節破壞進展的抑制和身體功能的改善。研究Ⅲ評價了623名對MTX治療臨床反應不佳的患者。

每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅳ評價了1220名對現有風濕病治療方案臨床反應不佳的患者，這些治療包括一種或多種DMARDs。每四周給予一次8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的DMARD。研究Ⅴ評價了499名對一種或多種抗腫瘤壞死因子（TNF）治療反應不佳或不能耐受的患者。在隨機前已停止使用抗TNF製劑治療。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅲ~Ⅴ的主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。