奧妥珠單抗注射液檢視原始碼討論檢視歷史

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奧妥珠單抗注射液奧妥珠單抗注射液（佳羅華），該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析。

藥理毒理

藥理作用奧妥珠單抗為單克隆抗體，靶向於前B淋巴細胞和成熟B淋巴細胞表面表達的CD20抗原。與CD20抗原結合後，奧妥珠單抗通過以下機制介導B細胞溶解:（1）募集免疫效應細胞；（2）直接激活細胞內死亡信號通路（直接細胞死亡）；和/或（3）補體激活級聯反應。免疫效應細胞機制包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）。作為一種岩藻糖含量減少的抗體，奧妥珠單抗在人腫瘤細胞系體外試驗中可誘導產生較利妥昔單抗更強的ADCC效應。奧妥珠單抗誘導細胞直接死亡的活性也比利妥昔單抗更強。奧妥珠單抗對FcɣRIII受體蛋白的親和力較利妥昔單抗更強。奧妥珠單抗和利妥昔單抗對CD20上的重疊表位具有相似的親和力。毒理研究遺傳毒性尚未進行相關研究。生殖毒性尚未進行專門的研究來評估奧妥珠單抗對生育力的潛在影響；在食蟹猴26周重複給藥毒性研究中，雄性或雌性生殖器官未見不良影響。雌性食蟹猴於交配後第20天至分娩（包括器官生成期）每周一次靜脈輸注奧妥珠單抗25、50mg/kg（以AUC計，高劑量相當於慢性淋巴細胞白血病患者臨床推薦劑量的2.4倍）時，產前流產/死亡發生率高於同期對照組，未見胚胎毒性或致畸作用。給藥組母體動物可見繼發的機會性感染和/或免疫複合物介導的超敏反應。產後第28天進行首次檢測時，幼仔體內的奧妥珠單抗在當天母體血清濃度範圍內，且B淋巴細胞完全耗竭。在出生後6個月內，幼仔的B淋巴細胞計數恢復至正常水平，免疫功能也得到恢復。產後第28天，25、50mg/kg組母體乳汁藥物濃度分別為其血清藥物濃度的0.04%和0.13%。致癌性尚未進行相關研究。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

初治的濾泡性淋巴瘤在多中心III期、開放性、隨機研究（BO21223/GALLIUM）中，對1202例初治的1-3a級進展期FL患者（II期伴巨大腫塊/III期/IV期）進行了評價，3b級FL患者未納入研究。患者按1:1的比例隨機分配接受奧妥珠單抗或利妥昔單抗與化療（CHOP、CVP或苯達莫司汀）的聯合治療，然後在達到完全或部分緩解的患者中繼續給予奧妥珠單抗或利妥昔單抗維持治療。FL人群的人口統計學數據和基線特徵分布均衡，中位年齡59歲，白人81%，女性53%。79%的患者FLIPI評分≥2，7%的患者為II期（伴有巨大腫塊），35%為III期疾病，57%為IV期疾病。44%的患者存在巨大腫塊（>7cm），34%的患者在基線時存在至少一種B症狀，97%的患者在基線時的ECOG體能狀態評分為0~1分。57%的患者接受了苯達莫司汀治療，33%接受了CHOP治療，10%接受了CVP治療。在化療之前靜脈輸注給予奧妥珠單抗（1000mg）（見【用法用量】）。當與奧妥珠單抗聯合用藥時，在所有治療周期（第1~6周期）的第1天和第2天靜脈輸注苯達莫司汀，劑量為90mg/m2/天。CHOP和CVP採用標準劑量。在第6~8周期後，對在奧妥珠單抗聯合化療組獲得緩解的患者給予奧妥珠單抗維持治療，每2個月1次，持續最長2年，或直至疾病進展。有效性結果總結請參見表5。PFS的Kaplan-Meier曲線請參見圖1。亞組分析的結果整體上，亞組分析的結果（未進行多重性調整）與FL總人群的結果一致，支持總體結果的穩健性。評估的亞組包括IPI、FLIPI、化療方案、巨大腫塊、基線B症狀、基線AnnArbor分期和ECOG評分。中國亞組有效性結果全球研究BO21223/GALLIUM中的中國患者亞組數據本研究有58例FL患者來自於中國大陸的研究中心（R-chemo組33例患者，G-chemo組25例患者）。更新的全球有效性分析的臨床截止日期為2016年9月10日。中國患者的有效性分析結果與全球ITT人群的結果一致。在中國亞組中，與利妥昔單抗+化療相比，奧妥珠單抗+化療可使研究者評估的疾病進展或死亡（主要研究終點）的風險降低了65%（分層HR0.35[95%CI:0.09,1.34]）。根據Kaplan-Meier估計值，利妥昔單抗+化療組中70.2%（95%CI:50.5，83.2）的患者和奧妥珠單抗+化療組中81.8%（95%CI:58.5，92.8）的患者在3年時無疾病進展。利妥昔單抗+化療組的3/33例患者（9.1%）和奧妥珠單抗+化療組的2/25例患者（8.0%）死亡。利妥昔單抗+化療組3年的存活概率估計值為90.2%（95%CI:72.5，96.7），奧妥珠單抗+化療組的估計值為95.5%（95%CI:71.9，99.4）。兩個治療組均未達到中位OS。患者報告結局初治的濾泡性淋巴瘤基於在治療期間和隨訪期間收集的FACT-Lym調查問卷，兩個治療組在淋巴瘤相關症狀方面均出現了臨床上有意義的改善，表現為淋巴瘤分量表評分自基線增加≥3分，FACTLymTOI自基線增加≥6分，FACTLym總評分自基線增加≥7分。EQ-5D指數量表評分在基線時、治療期間和隨訪期間均相似。治療組之間在HRQOL或健康狀態指標方面未觀察到顯著差異。