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一種雙重病毒滅活的人凝血酶原複合物製劑血友病B（Hemophilia B）又稱為因子Ⅸ缺乏症或血漿凝血活酶成分缺乏症，是Aggeller於1952年首先與血友病甲區別開的凝血障礙性疾病。由於人凝血酶原複合物能快速逆轉病人凝血功能障礙，19世紀50年代該產品就被國外法規機構批准用於血友病B的預防和治療。我公司研發人員以健康人血漿為原料，經兩步離子交換層析法分離純化，並經有機溶劑/去污劑法（Solvent/Detergent，S/D）和乾熱法處理，製備獲得的富含人凝血因子II、VII、IX和X凍干製劑。本品專供靜脈輸注，含有維生素K依賴的在肝臟合成的四種凝血因子II、VII、IX、X，經靜脈注射可迅速提高患者血漿中人凝血因子II、VII、IX、X水平，從而降低患者因先天性和獲得性凝血因子II、VII、IX、X缺乏症（單獨或聯合缺乏）導致的發病率和死亡率。

本品採用單臂、開放性、多中心臨床試驗評價人凝血酶原複合物治療乙型血友病的有效性和安全性，本研究共納入35例受試者。受試者首次輸注後15分鐘，輸注效率值為121.70%±24.739%，均值的95%CI為113.202%～130.198%。研究中無導致暫停用藥或停止用藥的AE，無導致退出研究的AE，無SAE，未發生由試驗藥物滴注引起的不良反應。本試驗未觀察到感染性標誌物治療前陰性治療後陽性的病例；未觀察到凝血因子IX抑制物的產生。本試驗結果顯示人凝血酶原複合物的安全性良好。

人凝血酶原複合物是國內外常用的血友病B替代治療藥物，病毒安全性高，臨床有效性好，可有效改善患者的出血症狀，提高患者的生活治療，效果優於新鮮冰凍血漿。

案例關鍵詞：血友病B（Hemophilia B）、人凝血酶原複合物、人凝血因子IX、替代治療

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

血友病B（Hemophilia B）又稱遺傳性FIX缺乏症，FIX為一種單鏈糖蛋白，其基因位於X染色體長臂末端，當因遺傳或突變而發生缺陷時，人體不能合成足夠量的凝血因子IX，導致內源性凝血途徑障礙及出血傾向。該疾病為X染色體隱性遺傳，男性發病，在男性中發病率為1/30000；女性多為攜帶者，但女性純合子型可發病。經調查我國血友病總患病率2.73/10萬(男性5.21/10萬，女性0.06/10萬)，與歐美相比較低，其中血友病B在我國血友病中比例較高，危害較大。患者臨床表現為自發性關節出血、皮下及肌肉血腫、胃腸道和泌尿系統出血、顱內出血和外傷後傷口出血，常累及負荷較重和活動較多的大關節，在急性出血後，發生紅、腫、痛、熱。並可有肌肉痙攣、活動受阻，關節炎反覆發作後有關節畸形、攣縮、功能喪失；重型血友病B情況嚴重時，將危及患者生命。

新穎性

由於臨床上良好的療效和安全性，NMPA批准我公司產品於2020年12月15日上市。工藝中在凍干和乾熱階段採用甘氨酸和鹽酸賴氨酸混合物作為保護劑，保證製品在凍干和乾熱以及後期存放過程中質量符合要求；在純化過程中採用滲透壓摩爾濃度作為緩衝液配製的關鍵控制指標，保證工藝穩定性。

研發思路

凝血因子II、IX和X是內源性凝血途徑的組成成分，而凝血因子VII是外源性凝血途徑的成分。這些因子在肝臟中通過維生素K依賴途徑合成，共同形成凝血酶原複合物（PCC）。一個或多個因子缺乏，人體凝血系統將發生某種程度紊亂，通過凝血實驗分析，有必要採用合適的替代治療。

凝血因子VII是激活的絲氨酸蛋白酶FVIIa的酶原，後者可啟動外源性凝血途徑。組織因子-FVIIa複合物可激活凝血因子IX和X，因此形成激活形式的FIXa和Xa。隨着凝血鏈的進一步激活，凝血酶原（FII）被激活成凝血酶。通過凝血酶的作用，纖維蛋白原被轉化成纖維蛋白，後者將導致凝塊形成。凝血酶的正常產生對血小板發揮初級止血功能具有非常重要作用。

使用PCC製劑可提高血漿中維生素K依賴性凝血因子含量水平，並且可立即糾正因一個或多個凝血因子缺乏導致的凝血系統紊亂。除含有凝血因子II、VII、IX和X外，PCC還含有具有治療效果的蛋白C和S，凝血途徑的抑制酶等成分。其中蛋白C在輔因子蛋白S作用下，通過提高蛋白C活性來達到滅活凝血因子Va和VIIIa，實現抑制凝血的作用。

技術特色

雖然國內外廠家在製備凝血因子類製品的時候按照相關權威機構規定採用了相應的病毒滅活/去除方法，但是由於不同類型病毒對pH、溫度等條件承受能力的差異，如B19病毒在100℃30min乾熱處理時表現很好的耐熱性，使得近年來國內外凝血因子的臨床應用上出現血源性病毒傳播的報道。為防止艾滋病、B19病毒等血源性疾病傳入，目前我國不允許進口凝血因子類產品的進口。WHO所倡導的「血液製品各國應該自給自足」的精神已經成為其成員國制訂國家輸血戰略的指導方針。各個國家針對血液製品的准入及進口都有嚴格的法規約束，甚至形成法律壁壘，這也是國際上通行的國民健康安全保障措施。為此，製備出更加安全、有效的PCC將成為國內各血液製品廠家研發的趨勢。我公司產品採用（Solvent/Detergent，S/D）法和乾熱法處理，能有效滅活製品中潛在的病毒，臨床安全性好。

由於工藝的不同所製備的PCC主要分為兩大類：不含FⅦ的3因子濃縮物和含FⅦ的4因子濃縮物，並且4因子濃縮物中凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ的比例接近1:1:1:1，並且還富含蛋白C、S和Z等抗凝血成分，這和人體內所含成分相似。由於上述兩點差異，4因子濃縮物在治療因過量服用維生素K拮抗劑，如法華林，導致出血的疾病時療效要高於3因子濃縮物。4因子濃縮物的安全性更高，並且更容易被患者所接受。基於此類發現，使得國內外研發工作者在製備PCC時不僅考慮到最大限度的保留FⅦ活性，同時也採取措施保證PCC的凝血因子比例更接近於人體正常比例。我公司產品中富含FⅦ，為4因子PCC，止血速度更快、止血有效率更高，更適合用於外科手術止血。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

凝血因子VII是激活的絲氨酸蛋白酶FVIIa的酶原，後者可啟動外源性凝血途徑。組織因子-FVIIa複合物可激活凝血因子IX和X，因此形成激活形式的FIXa和Xa。隨着凝血鏈的進一步激活，凝血酶原（FII）被激活成凝血酶。通過凝血酶的作用，纖維蛋白原被轉化成纖維蛋白，後者將導致凝塊形成。凝血酶的正常產生對血小板發揮初級止血功能具有非常重要作用。