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JAK1抑制剂NMPA认定为突破性治疗品种的JAK1抑制剂SHR0302，中重度特应性皮炎（AD）在临床上缺乏有效且安全的治疗手段。基于SHR0302在中至重度AD的2期临床研究（QUARTZ2）的显著临床疗效和良好安全性，NMPA认定其为中至重度特应性皮炎的突破性治疗品种，成为第1个被NMPA认定为突破性治疗品种的皮肤科用药。SHR0302是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的1.1类创新药，是高选择性JAK1抑制剂，有别于以托法替布为代表的已上市第一代泛JAK抑制剂，在保留了抑制JAK1的治疗效果的同时可以避免与抑制JAK2、JAK3相关的严重贫血、血小板减少等副作用。

QUARTZ2这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究在中国23个研究中心进行。纳入研究的105名成人受试者均为既往疾病控制不佳的患者，被随机分配每日口服8mg或4mg的SHR0302片或安慰剂，疗程为12周。主要终点为第12周时达到研究者总体评分（IGA）应答的受试者百分比。试验结果显示，12周时，SHR0302 8mg组和SHR03024mg 组的IGA应答率均高于安慰剂组（54.3%、25.7% vs. 5.7%），差异具有统计学意义。与既往临床用药和已获批的生物制剂Dupilumab相比，SHR0302 8mg QD具有明显疗效优势。安全性方面，SHR0302总体耐受性良好，试验中没有死亡或危及生命的病例报告，没有严重感染的病例报告，也没有恶性肿瘤或血栓形成的情况，这一结果与SHR0302作为高选择性JAK1抑制剂的药物特性一致。QUARTZ2研究入选2021年美国皮肤病年会（2021 AAD VMX）的Late-Breaking Abstract环节。

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

特应性皮炎（AD），又称特应性湿疹，是一种常见的难治性、复发性、炎症性皮肤病，以反复发作的剧烈瘙痒和皮疹为主要临床表现。因发病率高、影响人群广泛，AD已经成为与糖尿病、癫痫等慢性疾病具有相似疾病负担的全球性健康问题。在全球大部分国家，AD的儿童患病率高达10%-20%，成人患病率达2-8%，中度至重度AD约占AD总人群的20%。中度至重度AD治疗困难，糖皮质激素可有效控制病情但无法长期使用，免疫抑制剂的反应率一般，副作用明显，生物制剂Dupilumab的总体有效率仅较安慰剂高30%左右且费用昂贵。为中重度AD患者提供一种安全、有效且能够长期使用的口服治疗药物是AD治疗领域未被满足的医学需求。

新颖性

SHR0302是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的1.1类创新药，是高选择性JAK1抑制剂，有别于以托法替布为代表的已上市第一代泛JAK抑制剂，在保留了抑制JAK1的治疗效果的同时，可以避免与抑制JAK2、JAK3相关的严重贫血、血小板减少等副作用。2019年11月至2020年12月，瑞石生物开展了SHR0302在中重度AD受试者中的2期临床研究（QUARTZ2），研究结果显示了显著的临床疗效和良好的安全性。2021年1月，基于QUARTZ2研究结果，SHR0302被NMPA认定为突破性治疗品种。2021年4月，QUARTZ2研究结果在美国AAD年会（2021 AAD VMX）Late-BreakingAbstract环节进行了口头汇报。

研发思路

特应性皮炎患者表皮屏障的破坏会刺激炎症反应，导致Th2细胞活化产生IL-4和IL-13等细胞因子，随后诱导B细胞产生IgE，导致肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒。由IL-4/13激活的JAK-STAT通路通过上调表皮趋化因子，促炎细胞因子和促血管生成因子以及下调抗菌肽在特应性皮炎的发病中发挥关键作用。因此，针对性阻断JAK/STAT通路，可以抑制特应性皮炎的病理生理过程，进而改善AD患者的临床症状，提高患者生活质量。

技术特色

JAK家族主要包括四个成员，分别为：JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。JAK1和JAK3形成的二聚体主要介导白介素的信号，JAK2主要介导红细胞生成素受体、血小板生成素受体、集落刺激因子等血细胞发育相关的信号传导。JAK抑制剂的治疗效果由JAK1决定，而副作用则可能与JAK2、JAK3有关。SHR0302作为高选择性的JAK1抑制剂有望在发挥JAK治疗潜力的同时保持更好的安全性。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

JAK激酶是一种非受体型酪氨酸激酶，也是众多细胞因子、干扰素等的重要信号传感器。当细胞因子和细胞表面受体结合后，激活JAK激酶，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK发生自发性磷酸化，与信号传导及转录激活因子（STAT）蛋白结合，使STAT磷酸化并转移到细胞核内，和特定的启动子结合增加基因表达。JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK-STAT通路在特应性皮炎免疫失调中起重要作用，包括Th2细胞活化，嗜酸性粒细胞活化，B细胞成熟以及调节性T细胞（Tregs）的抑制。因此，阻断JAK/STAT通路可以抑制特应性皮炎的病理生理过程，进而改善AD患者的临床症状和体征，提高患者生活质量。

毒性评价

JAK抑制剂具有免疫抑制作用，可能增加感染/严重感染的风险，SHR0302已完成的研究中报告的感染相关不良事件中最常见的是上呼吸道感染、尿路感染及疱疹病毒感染。JAK抑制剂有导致肝酶升高及脂代谢异常的风险。SHR0302在已完成的研究中有肝酶升高、脂代谢异常等不良事件报告。在其他JAK抑制剂的临床试验中有血栓栓塞事件、胃肠穿孔及增加恶性肿瘤的潜在风险。目前在SHR0302的临床试验中未有报道。目前尚无SHR0302对生育、妊娠和泌乳影响的临床研究证据。

机制优势

JAK抑制剂的治疗效果由JAK1决定，而副作用则可能与JAK2、JAK3有关。SHR0302作为高选择性的JAK1抑制剂有望在发挥JAK治疗潜力的同时保持更好的安全性。