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21羟化酶缺乏症查看源代码讨论查看历史

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21羟化酶缺乏症是全国科学技术名词审定委员会审定、公布的科技术语。

汉字,中国古人智慧的结晶[1]。千百年间,它经历了“甲金篆隶草楷行”的发展[2]。从记录的工具到艺术的载体,它的身上,倾注了无数先人的心血。

名词解释

21羟化酶缺乏症(21-hydroxyulase deficiency)是最先发现、研究最多和最常见的一种先天性肾上腺皮质增生,该酶缺乏导致糖皮质和(或)盐皮质类固醇减少,ACTH和雄激素分泌增多,患者出现男性化和失盐症状,严重时威胁生命。发病率在爱斯基摩人约为1/500,白种人和黄种人为1/2万~1/5万。

2018年5月11日,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》 ,21羟化酶缺乏症被收录其中。

发病机理

1.CYP21酶的功能:CYP21即细胞色素450C羟化酶,它通过黄素蛋白-P450还原酶从NADPH获得电子,将17-羟孕酮(17-OHP)氧化为11-去氧化皮质醇,后者再经11-羟化合成皮质醇。在盐皮质激素合成过程中,CYP21催化孕酮转变为11-去氧皮质酮。

2.CYP21基因突变:CYP21基因定位于6p,位于HLA-B和HLA-DR基因之间。CYP21与HLA位点有连锁优势遗传现象,在受累家系中,通过分析HLA型可以认证同型合子、异型合子或非受累个体。CYP21缺乏症患者曾发现存在各种HLA抗原和单倍型,例如失盐型CYP21缺乏症患者中HLA-B47的频率很高,而DR1,B14则多见于非经典型患者。

CYP21在每条6号染色体中都有CYP21B和CYP21A两个基因,只有CYP21B具有生物学功能,CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因长约3.3 kb,有10个外显子,98%的序列同源。它们的排列从染色体的远着丝粒端到近着丝粒端为:C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB这种串连排列关系在减数分裂时会造成不平衡配对,出现重复或缺失错误。约95%的突变是CYP21B和CYP21A之间重组错误,约15%是CYP21A外显子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同区域,约80%的患者有基因转换突变,通常是CYP21A的片断转换到CYP21B。也有一些患者证明是真正的点突变,没有基因转换。这些突变引起21-羟化酶活性降低,或完全无活性。如Ilel72Asn突变,临床表现为单纯男性化型,酶活性检查发现只有正常人的3%~7%,但是仍有充足的醛固酮分泌,因而没有发生失盐症状。失盐型多有严重的酶活性丧失,而非经典型酶的活性保存较多。

临床表现

单纯男性化型

只有皮质醇合成途径的CYP21受累,醛固酮合成途径正常。

①女性患者外生殖器有不同程度男性化(从阴蒂肥大到大阴唇融合,形成部分性阴茎尿道)。严重的病例一般有生殖窦存留(阴道和尿道只有一个开口)。卵巢、子宫和输卵管存在,附睾和输精管缺如。雄激素水平增高的另一个作用是使身体直线生长加速,身材比同龄儿童高,骨龄提前。ACTH产生过多可引起皮肤色素沉着。

②男性患者表现为非促性腺激素释放激素(GnRH)依赖性性早熟,阴茎增大,阴毛生长,但是睾丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮肤色素沉着和身体直线生长加速与女性患者表现相同。

失盐型

皮质醇和醛固酮两种合成途径的CYP21都受累。新生儿患者除了具有单纯男性化型的临床表现外,还有水盐失衡的表现;如拒乳、呕吐、脱水、休克。如得不到及时救治,死亡率甚高。失盐型患者大多数在出生后1~5周发病,6周以后发病者极少。

非经典型

①无症状型:又称隐性CYP21缺乏症。在经典型CYP21缺乏症家系中,有些成员无男性化表现,但是血清CYP21催化反应步骤的前体类固醇17-OHP水平增高。

②迟发型:出生时外生殖器正常,没有男性化改变。而在青春期前出现多毛、痤疮、身体直线生长加速和骨龄提前。

辅助检查

1.单纯男性化型:血清17-OHP、雄烯二酮和睾酮水平升高,24h尿17-酮类固醇(17-KS)和17-生酮类固醇(17-KGS)排量增高,血清电解质和醛固酮水平正常,PRA正常或轻度升高。染色体核型正常。

2.失盐型:血清和尿肾上腺皮质类固醇谱和单纯男性化型相同,血浆醛固酮水平降低,PRA水平显著升高,低血钠、低血糖、高血钾、代谢性酸中毒。染色体核型正常。

3.无症状型 血清17-OHP、雄烯二酮和睾酮的基础水平或ACTH兴奋的反应水平增高,尿17-KS和17-KGS水平增高。

4.迟发型:与无症状型相似。

诊断与鉴别诊断

除临床症状和体征外,患儿的确诊主要依靠实验室检查。

1. 普通生化: 失盐型患儿多于新生儿早期出现明显的高钾低钠血症及低血糖症,感染、外伤等应急状态时加重。

2. 特殊检查: 女性假两性畸形和男性非GnRH依赖性性早熟都要想到CYP21缺乏症的可能性,实验室检查发现尿17-KS和17-KGS排量增高和(或)血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以确定诊断。

3. B超:双侧肾上腺肥大。

对于典型病例诊断并不困难,但对于非典型病例应注意与特发性性早熟、肾上腺男性化肿瘤、性腺肿瘤、特发性多毛症等疾病鉴别。

参考文献