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注射用硼替佐米案例注射用硼替佐米是治疗多发性骨髓瘤的一线药物，为提高患者药物可及性，我司开发仿制药且通过一致性评价。

案例关键词：硼替佐米，仿制药一致性评价。

1、研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

（1）研发背景： 硼替佐米是双肽基硼酸盐类似物，是全球第一种人工合成的用于临床的新型蛋白酶体竞争性抑制剂，用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。注射用硼替佐米由Millennium Pharmaceuticals, Inc（后被武田收购）开发，商品名为VELCADE，2003年5月13日在美国批准上市，2004年4月25日在欧盟授权上市，2005年进入中国市场，商品名为万珂。目前为临床治疗多发性骨髓瘤的一线药物。 我司针对进口药物价格高，患者药物可及性差的问题，立项开发注射用硼替佐米的仿制药。 （2）研发设计： 通过参考参比制剂说明书公开处方，开发我司处方及生产工艺，经配液、灌装、冻干等工艺生产的样品，稳定性考察过程中，与参比制剂质量可比。 （3）研发历程及亮点事件 本品于2020年11月13日申请仿制药一致性评价，2021年11月16日获批。

2、该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

（1）药理作用：硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异性蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多个信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。 体外试验、离体实验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进骨成分分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。 （2）毒理研究： 采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即2周内每周2次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿账和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。 心血管毒性： 猴给予约2倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心 率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。 遗传毒性： 中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。 生殖毒性： 尚末对生育影响进行研究，但在一股毒理学试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改交。硼替佐米可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。 致癌性： 尚末进行硼替佐米的致癌性研究。

3、上市批准情况

（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类） CDE审评报告涉及该品种内容（可选）。 （1） 批准上市时间：2019年06月24日 （2） 药品批准文号：国药准字H20193174；国药准字H20193175 （3） 药品注册分类：原化学药品第6类 （4） 规格：1.0mg；3.5mg （5） 批准适应症：多发性骨髓瘤：本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。套细胞淋巴瘤：本品可联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，用于既往未经治疗的并且不适合接受造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤成人患者；或用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

4、该案例的创新性与优势

（1）本产品为注射剂一致性评价品种

5、该药物应用总体情况和成效。

市场应用规模，进入医保情况，指南釆纳情况等（可选） （1）国家医保乙类。