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注射用利培酮緩釋微球國內首個抗精神分裂症長效製劑注射用利培酮緩釋微球（Ⅱ）-慢性精神分裂症，精神分裂症屬於慢性遷延性疾病，治療周期長，長期口服藥物治療依從性差，導致疾病頻繁複發，嚴重影響治療效果，維持治療成為保證療效和預防復發的關鍵。長效抗精神病藥給藥間隔較長，無需每天用藥，可減少患者漏服和過量服藥的風險，且長效製劑在體內的血藥濃度平穩，即便未能按時給藥，其血藥濃度下降也很緩慢，不致病情立即復發。

長效製劑的研發和生產難度很大、技術壁壘高，該技術主要被少數幾家跨國公司掌握。國內已上市的第二代抗精神分裂症長效製劑僅有3個（恆德®、善思達®和善妥達®），均為進口製劑，價格昂貴，嚴重影響了藥物的臨床可及性。山東綠葉製藥有限公司長期致力於長效製劑、藥用高端輔料的研發，歷經十年研發，突破國際技術壁壘，建成了國際領先的微球製劑平台，自主研發了一系列微球製劑。注射用利培酮緩釋微球（Ⅱ）（商品名：瑞欣妥®）為國內首個研發且唯一被獲批上市的第二代抗精神分裂症長效製劑，適用於急性和慢性精神分裂症的治療，註冊分類為2類新藥（改良型新藥）。本品通過製劑創新，相較於其它進口抗精神分裂症長效製劑，具有明顯的臨床優勢。

恆德®，首次給藥後有3周藥物釋放遲滯期，患者需同時口服3周利培酮片劑方能達到治療效果。瑞欣妥®無釋放遲滯期，肌注後即可釋放藥物，起效快，並維持3-4周，無需口服補充，對於急性期發作，依從性和配合度不好的患者，快速達到治療濃度，控制急性期症狀。且使用簡便，患者、臨床醫生接受度大幅提高。此外，瑞欣妥®末次停藥後藥物濃度在體內滯留時間短於恆德®，也有利於後期調整給藥方案。

對於急性期發作的患者，帕利哌酮長效製劑給藥間隔過長，不利於醫生及時對患者進行後續隨訪，不能根據病情及時調整給藥劑量，從而存在治療效果不佳，病情惡化不能及早控制的風險。瑞欣妥®兩周給藥一次，可以彌補上述缺陷。

瑞欣妥®因其獨特的製劑優勢，國家藥典委員會批准獨立的通用名[利培酮微球（II）]，以區別於進口已上市製劑。瑞欣妥®的上市，標誌着我國在抗精神分裂症長效製劑技術的重大突破，打破了發達國家在這一高端製劑領域的技術壟斷，解決了國產藥物可及性和可支付性的問題，開創了國產長效精神製劑在精神疾病領域應用的先河。

案例關鍵詞：精神分裂症、注射用利培酮緩釋微球、抗精神分裂症長效製劑

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

精神分裂症屬於慢性遷延性疾病，治療周期長，長期口服藥物治療依從性差導致疾病頻繁複發，嚴重影響治療效果，維持治療成為保證療效和預防復發的關鍵。針對疾病的特點和治療的需要，美國精神病學協會《精神分裂症治療指南》於1997年就提出：需要一種具備長效和非典型抗精神病藥兩者優點的藥物。長效非典型抗精神病藥注射劑給藥間隔較長，無需每天用藥，患者更易於接受以及降低病恥感，也可減少患者漏服和過量服藥的風險。長效製劑在體內的血藥濃度平穩，即便未能按時給藥，其血藥濃度下降也很緩慢，不至病情立即復發。尤其對於急性期精神分裂症患者，相較口服製劑，長效製劑提供了依從性更好和更加便利的治療手段。國內已上市的第二代抗精神分裂症長效製劑僅有3個（恆德®、善思達®和善妥達®），均為進口製劑。瑞欣妥®為國內首個研發的第二代抗精神分裂症長效製劑，已完成的臨床研究證明，瑞欣妥®與恆德®的總活性成分在穩態下一個給藥間隔內的暴露程度具有生物等效性，適用於急性和慢性精神分裂症的治療。

研發設計及歷程

瑞欣妥®同時在中國和美國申報上市，中美採用同樣的臨床開發策略，均開展了瑞欣妥®單次藥代動力學研究和相對生物利用度研究，並採用群體藥代動力學模型進行臨床給藥方案以及給藥時間窗的模擬，以確定說明書的臨床用藥方案。完成了臨床試驗及群體藥動學研究後，於2019年向CDE提交了新藥上市申請，並根據群體藥動學研究的結果確定了瑞欣妥®獨特的的臨床用藥方案，於2021年1月獲批在中國上市。

技術特色

注射用微球製劑的研發、生產難度大、技術壁壘高，該技術主要被少數幾家跨國公司掌握，如美國Johnson & Johnson、美國Alkermes、日本武田、德國Debiopharm等。儘管微球製劑已上市30多年，目前全球市場仍然以原研藥為主，美國至今尚無仿製藥獲批；日本僅批准了亮丙瑞林微球的仿製藥；中國批准了2家中國公司的亮丙瑞林微球仿製藥，但尚未通過一致性評價；其他中國上市的緩釋微球製劑均為進口藥。微球製劑的中國市場被國外公司所壟斷，藥品價格高企，嚴重影響了藥品的可及性。

山東綠葉製藥有限公司擁有國家科技部批准的「長效和靶向製劑國家重點實驗室」，以創新藥物製劑的研究為目標，長期致力於長效注射微球、藥用高端輔料的研發，歷經十年研發，突破發達國際技術壁壘，建成了國際領先的微球製劑平台，自主研發了一系列微球製劑，成為世界上擁有微球製劑產品線最多的公司，今後幾年會有多款微球製劑品種陸續上市。

瑞欣妥®是中國首個國產改良型長效注射緩釋微球製劑。